(aktualisiert 16.12.21) mRNA-Impfstoffe sind die ersten in der EU gegen COVID-19 zugelassene Impfstoffe. Während die zugelassenen Vakzine von BioNTech und Moderna weltweit und auch als Booster verimpft werden, werden bereits angepasste Impfstoffe der 2. Generation entwickelt und in Studien getestet. Doch was steckt hinter der neuartigen Technologie und welche Perspektiven bietet sie?
Das große Ziel in der Corona-Pandemie ist die Immunität der Bevölkerung gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2. Im Fokus liegt hier eine erfolgreiche, flächendeckende Impfung. Dabei soll ein weitgehend vollständiges Anwerfen des Immunsystems erreicht werden, als ausgewogene Immunantwort.
Zum einen sollen für eine gute Immunantwort neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an die Viruspartikel binden und sie daran hindern, eine Zelle effektiv zu infizieren. Auch weitere bindende Antikörper sollen auf den Plan rücken, etwa solche, die sich gegen bestimmte Oberflächen-Molekülbereiche richten. Zum anderen geht es um zelluläre Immunität. Und hier ist die Balance besonders wichtig: Das Zusammenspiel in der T-Zell-Aktivierung mit T-Helferzellen, T-Killerzellen, regulatorischen und Gedächtniszellen sowie Botenstoffen (Interferon) muss passen. Denn schließlich wünscht man sich, eine Infektion durch das neue Coronavirus effektiv zu vereiteln bzw. die Schwere einer Erkrankung stark abzumildern.
Vor allem mRNA-Impfstoffe rücken dabei in den Fokus. Sie haben entscheidende Vorteile: Während bei Totimpfstoffen mit abgetöteten Erregern das Immunsystem nicht immer vollständig aktiviert und die Balance auf T-Zell-Ebene nicht immer ausgewogen sein kann, ist durch mRNA-Impfstoffe eine weitgehend umfassende Immunantwort möglich. Zudem wird die Impfstoff-RNA schnell abgebaut, sodass keine Rückstände im Körper verbleiben. Lebend-Impfstoffe mit abgeschwächten Erregern bewirken zwar meist eine gute Immunantwort, jedoch sind Entwicklungs- und Herstellungsverfahren eher aufwendig. Dagegen lassen sich mRNA-Impfstoffe relativ einfach und kostengünstig herstellen, sobald ein gutes Konstrukt gefunden ist: Denn anders als bei herkömmlichen Vakzinen muss es nicht erst mühsam in Kultur herangezüchtet und inaktiviert werden. Vielmehr wird nur die Bauanleitung des Antigens produziert. Der menschliche Körper wird so selbst in die Lage versetzt, die spezifischen Proteine herzustellen. Mit dem Auftrag, eine gezielte Immunantwort auszulösen.
Elegante Konstrukte
Elegant sind genetische Impfstoffe, die die Baupläne für das Oberflächenprotein (wie das Spike-Protein oder Teile davon) des neuen Coronavirus enthalten. Im Körper verimpft, können die Baupläne in den Zellen von unseren Proteinfabriken (Ribosomen) abgelesen werden. Somit werden die entsprechenden Virusproteine vom Körper selbst hergestellt. RNA-Impfstoffe haben gegenüber DNA-Impfstoffen einen Vorteil: RNA-Moleküle verbleiben im Zellplasma und bergen nicht das unkalkulierbare Risiko, in das Wirtsgenom eingebaut zu werden. Auch können Zellen RNA nicht in DNA umwandeln, da der menschliche Körper keine Enzyme dafür besitzt. Retroviren wie HIV haben zwar solche Enzyme (sogenannte Reverse Transkriptasen), diese können aber spezifisch nur die eigene Virus-RNA ablesen.
Es gibt noch einen weiteren interessanten Aspekt, den aktuell Wissenschaftler bei Untersuchungen zur Sinusvenenthrombose beschrieben haben (preprint): Da mRNA im Zytosol übersetzt und die Spike-Proteine dort anschließend modifiziert werden, findet kein sogenannter Spleißvorgang statt. Denn dieses Herausschneiden von Abschnitten geschieht nur im Zellkern. Im Gegensatz zu Vektorimpfstoffen existiert bei mRNA-Wirkstoffen somit keine Gefahr unerwünschter kürzere Proteinvarianten, die in löslicher Form in sehr seltenen Fällen Nebenwirkungen verursachen könnten.
Die Technologie verspricht, vergleichsweise sicher zu sein, da der Impfstoff keine fremden Virusbestandteile enthält. Und sie erlaubt eine gewisse Flexibilität: Denn der Impfstoff lässt sich sehr schnell an das Genom eines Erregers anpassen.
Und die Hürde? Das Molekül mRNA ist von Natur aus instabil und wird relativ schnell abgebaut. Als Medikment generell gut, könnte man meinen, so müsse man sich nicht um die Entsorgung im Körper Gedanken machen. Allerdings muss das Biomolekül überhaupt erst in die Wirtszelle gelangen. Dort angekommen, müssen sie der Proteinfabrik, den Ribosomen, auch lange genug zur Verfügung stehen, damit das Protein im ausreichenden Maß gebildet werden kann.
Entscheidende Kenntnisse über die Wirkung des RNA-Moleküls erlangte aber bereits in den 90er-Jahren die Wissenschaftlerin Katalin Kariko an der Universität Pennsylvania in den USA. Hatte man lange nicht an ihre Forschung geglaubt, haben die von ihr entdeckten Zusammenhänge zwischen mRNA und Immunreaktion inzwischen einen Weg aus der Covid-19-Pandemie bereitet: Ihre Entdeckungen zur modifizierten mRNA führten zu den Impfstoffen, die BioNTech aus Mainz und Moderna aus Massachusetts entwickelt haben. Auch das Tübinger Unternehmen CureVac beschäftigt sich seit über 20 Jahren intensiv mit diesem Biomolekül und hat eine Entdecker- und Vorreiterrolle in der Entwicklung der mRNA-Technologie eingenommen, die auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten vielversprechende Ansätze findet.
Das Grundrezept
Im Grunde benutzen alle mRNA-Entwickler die gleiche Zutat: den Code eines bestimmten Proteins. In diesem Fall den Code eines Oberflächenproteins des neuen Coronavirus, dem Spike(S)-Protein, oder Teile davon. Hier kommt der erste Grund für die schnelle Impfstoff-Entwicklung zutage: Aufgrund bekannter Daten der genomischen Sequenz verwandter Coronaviren (MERS, SARS-1) konnte die komplette DNA-Sequenz des neuen Coronavirus bereits im Januar 2020 entschlüsselt werden. Das neue Coronavirus unterscheidet sich nur in wenigen Bereichen von seinen Verwandten. Man kannte von diesen nahe verwandten Coronaviren bereits das Spike-Oberflächenprotein, das an die Wirtszelle bindet und das durch Antikörper gut angreifbar ist. Ohne dieses Vorwissen hätte es Jahre gedauert, das angreifbare Target zu finden.
Das Ziel bei der Entwicklung des Konstrukts? Die künstlich hergestellte RNA (z. B. für das komplette Spike-Protein) soll von der körpereigenen zellulären Maschinerie in Protein übersetzt werden. Damit reiht sich die künstlich hergestellte RNA ein in die zahllosen, natürlich vorkommenden RNA-Molekülen in unseren Zellen, die von den Ribosomen übersetzt und im Zytosol nachträglich gespalten und modifiziert werden. Die entstandenen Häppchen des Spike-Proteins werden dann auf der Zelloberfläche dem Immunsystem präsentiert, was eine Immunreaktion in Gang setzt. So wird eine natürliche Infektion durch SARS-CoV-2 nachgeahmt.
Die Herstellung der mRNA
Im Labor lässt sich zunächst der DNA-Strang des Spike-Proteins anhand der Anfang des Jahres ermittelten Sequenz künstlich herstellen. Die DNA dient als Schablone, von der die mRNA* erstellt wird. Das instabile Biomolekül muss nun stabilisiert werden. An dieser Stelle kommen die Feinheiten der Rezeptur ins Spiel, die Hersteller-eigen sind. Zusammen stellt dies mit weiteren Aufbereitungsschritten ihre Kernkompetenz dar. Auch wenn die Hersteller vom gleichen Bauplan ausgehen, baut jeder auf seine Erfahrungen mit seiner Plattform-Technologie. So setzen BioNTech und Moderna für ihre COVID-Kandidaten chemisch modifizierte Nukleotide** ein, die vor frühzeitiger Erkennung und Inaktivierung der fremden RNA durch Immunzellen schützen sollen. CureVac hingegen hat bisher auf natürliche mRNA gesetzt und auch den COVIS-Impfstoff der zweiten Generation auf dieser Basis optimiert. Der Fokus liegt hier im Baukasten der RNA: im Aufbau und Anordnung der Codons, also des Tripletts aus drei aufeinanderfolgenden Nukleotiden.
Einige Grundprinzipien zur Herstellung der mRNA sind in der nachfolgenden Tabelle genannt, die von den Herstellern individuell und auch leicht abweichend verfolgt werden.
| *Das Umschreiben von DNA in mRNA, der Boten-RNA, wird Transkription genannt. Dabei wird die doppelsträngige DNA zunächst in Einzelstränge zerlegt. Anschließend erstellt ein Enzym anhand der einzelsträngigen Matritze eine Kopie als RNA: Sie unterscheidet sich von der DNA in den Zuckermolekülen und einem der vier Basen (statt Thymin der DNA wird an der RNA-Kette ein Uracil angehängt). Erst der entstandene RNA-Strang kann in Protein übersetzt werden. | |
| **ein Nukleotid ist ein Grundbaustein der DNA bzw. RNA, bestehend aus einem Phosphat-, einem Zuckeranteil und einer von vier Basen. Bei DNA sind die Basen: Cytosin, Guanin, Adenin, Thymin; bei RNA ist Thymin durch Uracil ersetzt. |
Fertig. Zumindest der mRNA-Strang. Doch wie bekommt man ihn in die menschliche Zelle? Anders als sogenannte Vektorimpfstoffe (z. B. der Impfstoff von AstraZeneca), die Trägerviren als „Transporter“ nutzen, setzen mRNA-Impfhersteller auf Nanopartikel. Understatement ist hier gefragt, schließlich sollen diese Hüllbläschen keinen Alarm des Immunsystems auslösen. Deshalb ähneln sie der Zellmembran: Meist handelt es sich um Lipidnanopartikel (LNPs), winzig kleine Tröpfchen aus fettartigen Substanzen. Sie umschließen die RNA und schützen sie so vor Enzymen. Selbst wenn Fresszellen einige Lipidnanopartikel verdauen, verschmelzen genügend Partikel mit der Zellmembran und geben in der Zelle (Muskelzellen, Immunzellen) ihren Inhalt, die RNA, frei.
Eine Gratwanderung: Die Ladung der Nanopartikel an den Außenschichten muss positiv genug sein, um die negativ geladenen RNA an sich zu binden, zu umhüllen und um mit der negativ geladenen Zellmembran zu fusionieren. Anschließend, in der Zelle, müssen die Nanopartikel die RNA aber auch wieder „loslassen“. Hier hat jeder Hersteller seine eigene Formulierung, die auch einen Effekt auf die Temperaturstabilität haben kann. Die häufig verwendeten lipidhaltigen Bestandteile selbst sind jedoch etablierte pharmazeutische Hilfsstoffe, von denen bereits umfangreiche Toxizitätsprüfungen durchgeführt wurden. Studien haben gezeigt, dass die Lipidnanopartikel nicht zellschädigend (zytotoxisch) sind und von ihnen keine Gefahr für den menschlichen Körper ausgeht.
| Wie sind mRNA-Medikamente aufgebaut? (genannt sind Grundprinzipien. Unternehmen verfolgen individuelle, abweichende oder weitere Ansätze) |
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Im Fokus: Sicherheit
Generell gilt: Neben der Wirksamkeit ist immer auch die Sicherheit zu belegen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat die Anforderungen für die Zulassung von Coronavirus-Impfstoffen verschärft: Demnach muss zwei Monate lang bei der Hälfte der Probanden einer Impfstoffstudie eine Wirkung beobachtet werden. Diese 2-Monats-Frist startet gemäß FDA ab Verabreichung der letzten für eine Immunisierung nötige Impfdosis. Dabei muss die Datenlage über Nebenwirkungen und Infektionen unter den Probanden präzise dargelegt werden.
Im Zuge der Studien muss untersucht werden, welche Effekte eine Dosis mRNA im Körper auslöst. Wie lange bleibt sie im Körper? Könnte das Biomolekül noch weitere Prozesse im Körper anstoßen? Die Angst, dass sich RNA ins Genom integrieren könnte, ist rein von der Natur des Biomoleküs ausgeschlossen: Die einzelsträngige RNA ist anders aufgebaut als doppelsträngige DNA und RNA kann nicht durch die Kernmembran in den Zellkern gelangen. Viele der genannten Fragen zur mRNA-Technologie wurden schon lange vor der COVID-19-Pandemie in Studien unter die Lupe genommen und die Ergebnisse publiziert. Seit über 20 Jahren wird dazu an Tieren und an Zellen im Labor geforscht, einige Wirkstoffe wurden auch bereits am Menschen getestet, wie etwa der Tollwut-Impfstoff von CureVac (Lancet, 2017). Die Wirkstoff-mRNA wird – wie jede andere mRNA in unserem Körper auch – nach ihrem Ablesevorgang sehr schnell abgebaut. Es ist eher eine Herausforderung, sie in eine Zelle zu schleusen und lange genug stabil zu halten, wie in etlichen Studien untersucht und veröffentlicht worden ist (z. B. Nature, 2018). Die Prüfung auf Sicherheit schließt ebenso die der Verpackungshülle, der Lipid-Nanopartikel, ein. Dies wird auch vom Paul-Ehrlich-Institut geprüft. Demnach sollen die Fettkügelchen im Körper ähnlich wie mit der Nahrung aufgenommene Fette behandelt werden, d.h. in ihre Bestandteile zerlegt, verarbeitet und abgebaut werden.
Potenzielle späte Nebenwirkungen können – wie bei jeder anderen Impfstoffentwicklung, auch gegen andere Erreger – zwar zum jetztigen Zeitpunkt nicht abgesehen werden. Dazu bräuchte man Jahrzehnte. Die bisherige Datenlage, Art der Herstellung ohne Fremderregerbestandteile, Natur der mRNA, lange Erfahrung mit der Technologie und auch vergleichsweise hohe Probandenzahl stimmen Wissenschaftler jedoch durchweg positiv.
Schnelle Entwicklung – vorschnelle Rückschlüsse
Bei all dem Vorwissen der Technologie seit über 20 Jahren mag man sich fragen, warum noch kein Medikament auf mRNA-Basis entwickelt wurde. Und warum jetzt beim COVID-19-Impfstoff in solch einer Rekordzeit? Sehr schnell lassen sich Rückschlüsse ziehen, dass dies zulasten der Sicherheit gehen könnte. Zunächst einmal muss man berücksichtigen, dass das Virusprotein ein relativ einfaches Antigen darstellt und gut hergestellt werden kann – verglichen zur Herstellung von mRNA-Konstrukten gegen einige andere Erreger oder gar zur Krebstherapie. Gerade bei Krebserkrankungen spielen viele Proteine eine Rolle und die Entwicklung ist entsprechend komplizierter.
Für die schnelle Entwicklung der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 gibt es einige Gründe:
- Rohdaten: Im Gegensatz zu unbekannten Viren konnte man bei SARS-CoV-2 aufgrund vorhandener Sequenzdaten der verwandten Viren SARS und MERS das genetische Konstrukt sehr schnell entwickeln. An diesem Virustyp forscht man schon Jahrzehnte und kennt daher die angriffsempfindliche Stelle, das Spike-Protein, die man sonst über Monate bis Jahre suchen müsste. Auch die Faltung des Proteins war in Grundzügen bekannt.
- Konstrukt: Die genannten bekannten Daten über das Spike-Protein bzw. ihrer zugrunde liegende RNA sind in die mRNA-Plattform eingeflossen: Die jahrelange Erfahrung mit der mRNA-Technologie dient als Grundlage für die Erstellung des neuen Konstrukts, das in präklinischen Studien getestet wird/wurde. So konnte die sonst übliche Zeit für Produktentwicklung und präklinische Testung von 2 bis 4 Jahren auf wenige Monate reduziert werden.
- schnelle Methode: Keine langwierige Zellkultur oder Produktion in Hühnereiern (wie beim Influenza-Impfstoff), sondern schnelle synthetische Produktion, die zudem schnell anpassbar ist.
- Rückenwind: Staatliche Anreizmechanismen senken das finanzielle Risiko, das sonst Pharmakonzerne allein tragen. Somit sind simultane, statt hintereinander geschaltete Schritte möglich. Wenn sonst eine Entwicklung 10 Jahre dauert, bedeutet dies nicht, dass 10 Jahre geforscht und getestet wird. Zwischendurch gibt es immer wieder Stopps aufgrund fehlender Finanzierungsrunden. Dazu müssen auch Anträge geschrieben und Bewilligungen abgewartet werden.
- Anzahl der Probanden: Die beispiellose Pandemie hat unzählige Freiwillige in Kürze hervorgebracht – eine Rekrutierung von Probanden bei anderen Produktentwicklungen benötigt meist eine Menge Zeit. Nach der Zulassung hat sich so auch die Möglichkeit ergeben, potenzielle Nebenwirkungen bei einer großen Zahl an Impfungen festzustellen. Für andere Impfstoff- und Arzneimittelverabreichungen würde es über Jahre bis Jahrzehnte hinweg dauern, um auf solche Erfahrungen und Datenmenge zu kommen. Schon allein deshalb ist der Impfung mit zugelassenen Corona-Impfstoffen äußerst transparent.
- Studienzentren: Statt, wie sonst üblich, einzelne Schritte hintereinander laufen zu lassen, findet bei COVID-19 eine Parallelisierung der Studienzentren weltweit statt, hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen. Somit lassen sich viele Erkenntnisse früher gewinnen.
- COVID-Behörden auf der Überholspur: Behörden prüfen und bewerten Anträge zu COVID-Impfstoffen primär – vor allen anderen Anträgen – und das mit erheblich aufgestockten Ressourcen. Sie ermöglichen auch, Studienphasen zusammenzulegen. Zusätzlich findet oft eine fortlaufende Datenübermittlung der Studien an Kontrollbehörden statt, sodass sie fließend geprüft und mit Experten bewertet werden können.
- Risikobereitschaft: Die Hersteller sind bereits zu einem Zeitpunkt in Produktion gegangen, zu dem noch lange nicht klar war, ob ihr Impfstoff in greifbare Nähe der Zulassung gelangt. So kann im Fall einer Genehmigung sehr viel Zeit gespart werden und direkt mit dem Impfen begonnen werden.
In der Fachzeitschrift Nature findet man eine übersichtliche Grafik, wie in der Corona-Pandemie die Entwicklungszeit eines Impfstoffs von rund 15 Jahren auf 10 Monate bis 1,5 Jahre reduziert werden kann.
Die mRNA-Impfstoff-Entwickler
Es gibt es immer mehr Klarheit über neue Potenziale in der Impfstoffentwicklung und Impfstrategie gegen jegliche Virusinfektionen – mit dem besten Zeitpunkt jetzt. Zudem kann das Potenzial mRNA-Technologie auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten besser anerkannt und zukunftsweisend werden. Bild: © antoniemo/depositphotos Passend zum Thema Coronavirus-Impfstoffe: Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?
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