(aktualisiert 15.09.21) mRNA-Impfstoffe sind die ersten in der EU gegen COVID-19 zugelassene Impfstoffe. Während die zugelassenen Vakzine von BioNTech und Moderna weltweit verimpft werden, werden bereits angepasste Impfstoffe der 2. Generation entwickelt und in Studien getestet. Doch was steckt hinter der neuartigen Technologie und welche Perspektiven bietet sie?

 

Das große Ziel in der Corona-Pandemie ist die Immunität der Bevölkerung gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2. Im Fokus liegt hier eine erfolgreiche Impfung. Dabei soll ein weitgehend vollständiges Anwerfen des Immunsystems erreicht werden, als ausgewogene Immunantwort.

Zum einen sollen für eine gute Immunantwort neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an die Viruspartikel binden und sie daran hindern, eine Zelle effektiv zu infizieren. Auch weitere bindende Antikörper sollen auf den Plan rücken, etwa solche, die sich gegen bestimmte Oberflächen-Molekülbereiche richten. Zum anderen geht es um zelluläre Immunität. Und hier ist die Balance besonders wichtig: Das Zusammenspiel in der T-Zell-Aktivierung mit T-Helferzellen, T-Killerzellen, regulatorischen und Gedächtniszellen sowie Botenstoffen (Interferon) muss passen. Denn schließlich wünscht man sich, eine Infektion durch das neue Coronavirus effektiv zu vereiteln bzw. die Schwere einer Erkrankung stark abzumildern.

Vor allem mRNA-Impfstoffe rücken dabei in den Fokus. Sie haben entscheidende Vorteile: Während bei Totimpfstoffen mit abgetöteten Erregern das Immunsystem nicht immer vollständig aktiviert und die Balance auf T-Zell-Ebene nicht immer ausgewogen sein kann, ist durch mRNA-Impfstoffe eine weitgehend umfassende Immunantwort möglich. Lebend-Impfstoffe mit abgeschwächten Erregern bewirken zwar meist eine gute Immunantwort, jedoch sind Entwicklungs- und Herstellungsverfahren eher aufwendig. Dagegen lassen sich mRNA-Impfstoffe relativ einfach und kostengünstig herstellen, sobald ein gutes Konstrukt gefunden ist: Denn anders als bei herkömmlichen Vakzinen muss es nicht erst mühsam in Kultur herangezüchtet und inaktiviert werden. Vielmehr wird nur die Bauanleitung des Antigens produziert. Der menschliche Körper wird so selbst in die Lage versetzt, die spezifischen Proteine herzustellen. Mit dem Auftrag, eine gezielte Immunantwort auszulösen.

 

Elegante Konstrukte

Elegant sind genetische Impfstoffe, die die Baupläne für das Oberflächenprotein (wie das Spike-Protein oder Teile davon) des neuen Coronavirus enthalten. Im Körper verimpft, können die Baupläne in den Zellen von unseren Proteinfabriken (Ribosomen) abgelesen werden. Somit werden die entsprechenden Virusproteine vom Körper selbst hergestellt. RNA-Impfstoffe haben gegenüber DNA-Impfstoffen einen Vorteil: RNA-Moleküle verbleiben im Zellplasma und bergen nicht das unkalkulierbare Risiko, in das Wirtsgenom eingebaut zu werden. Auch können Zellen RNA nicht in DNA umwandeln, da der menschliche Körper keine Enzyme dafür besitzt. Retroviren wie HIV haben zwar solche Enzyme (sogenannte Reverse Transkriptasen), diese können aber spezifisch nur die eigene Virus-RNA ablesen.

Es gibt noch einen weiteren interessanten Aspekt, den aktuell Wissenschaftler bei Untersuchungen zur Sinusvenenthrombose beschrieben haben (preprint): Da mRNA im Zytosol übersetzt und die Spike-Proteine dort anschließend modifiziert werden, findet kein sogenannter Spleißvorgang statt. Denn dieses Herausschneiden von Abschnitten geschieht nur im Zellkern. Im Gegensatz zu Vektorimpfstoffen existiert bei mRNA-Wirkstoffen somit keine Gefahr unerwünschter kürzere Proteinvarianten, die in löslicher Form in sehr seltenen Fällen Nebenwirkungen verursachen könnten.

Die Technologie verspricht, vergleichsweise sicher zu sein, da der Impfstoff keine fremden Virusbestandteile enthält. Und sie erlaubt eine gewisse Flexibilität: Denn der Impfstoff lässt sich sehr schnell an das Genom eines Erregers anpassen.

Und die Hürde? Das Molekül mRNA ist von Natur aus instabil und wird relativ schnell abgebaut. Als Medikment generell gut, könnte man meinen, so müsse man sich nicht um die Entsorgung im Körper Gedanken machen. Allerdings muss das Biomolekül überhaupt erst in die Wirtszelle gelangen. Dort angekommen, müssen sie der Proteinfabrik, den Ribosomen, auch lange genug zur Verfügung stehen, damit das Protein im ausreichenden Maß gebildet werden kann. Seit über 20 Jahren beschäftigt sich das Tübinger Unternehmen CureVac intensiv mit diesem Biomolekül und hat eine Entdecker- und Vorreiterrolle in der Entwicklung der mRNA-Technologie eingenommen, die zudem auch in der Krebsmedizin vielversprechende Ansätze findet. Auch weitere Unternehmen forschen und entwickeln mit dieser Methode, so BioNTech aus Mainz und Moderna aus Massachusetts. Beide sind mit ihrem Impfstoffdesign früher in die klinischen Studien eingetreten und haben anlässlich ihrer positiven Ergebnisse aus Phase III Zulassungen erhalten. Die Kooperation der Firmen Sanofi und Translate Bio und einige weitere Firmen entwickeln ebenfalls ein Impfstoffdesign auf dieser Technologie.

 

Das Grundrezept

Im Grunde benutzen alle mRNA-Entwickler die gleiche Zutat: den Code eines bestimmten Proteins. In diesem Fall den Code eines Oberflächenproteins des neuen Coronavirus, dem Spike(S)-Protein, oder Teile davon. Hier kommt der erste Grund für die schnelle Impfstoff-Entwicklung zutage: Aufgrund bekannter Daten der genomischen Sequenz verwandter Coronaviren (MERS, SARS-1) konnte die komplette DNA-Sequenz des neuen Coronavirus bereits im Januar 2020 entschlüsselt werden. Das neue Coronavirus unterscheidet sich nur in wenigen Bereichen von seinen Verwandten. Man kannte von diesen nahe verwandten Coronaviren bereits das Spike-Oberflächenprotein, das an die Wirtszelle bindet und das durch Antikörper gut angreifbar ist. Ohne dieses Vorwissen hätte es Jahre gedauert, das angreifbare Target zu finden.

Das Ziel bei der Entwicklung des Konstrukts? Die künstlich hergestellte RNA (z. B. für das komplette Spike-Protein) soll von der körpereigenen zellulären Maschinerie in Protein übersetzt werden. Damit reiht sich die künstlich hergestellte RNA ein in die zahllosen, natürlich vorkommenden RNA-Molekülen in unseren Zellen, die von den Ribosomen übersetzt und im Zytosol nachträglich gespalten und modifiziert werden. Die entstandenen Häppchen des Spike-Proteins werden dann auf der Zelloberfläche dem Immunsystem präsentiert, was eine Immunreaktion in Gang setzt. So wird eine natürliche Infektion durch SARS-CoV-2 nachgeahmt.

Die Herstellung der mRNA

Im Labor lässt sich zunächst der DNA-Strang des Spike-Proteins anhand der Anfang des Jahres ermittelten Sequenz künstlich herstellen. Die DNA dient als Schablone, von der die mRNA* erstellt wird. Das instabile Biomolekül muss nun stabilisiert werden. An dieser Stelle kommen die Feinheiten der Rezeptur ins Spiel, die Hersteller-eigen sind. Zusammen stellt dies mit weiteren Aufbereitungsschritten ihre Kernkompetenz dar. Auch wenn die Hersteller vom gleichen Bauplan ausgehen, baut jeder auf seine Erfahrungen mit seiner Plattform-Technologie. So setzen BioNTech und Moderna für ihre COVID-Kandidaten chemisch modifizierte Nukleotide** ein, die vor frühzeitiger Erkennung und Inaktivierung der fremden RNA durch Immunzellen schützen sollen. CureVac hingegen setzt auf natürliche mRNA.Der Fokus liegt hier im Baukasten der RNA: im Aufbau und Anordnung der Codons, also des Tripletts aus drei aufeinanderfolgenden Nukleotiden.

Einige Grundprinzipien zur Herstellung der mRNA sind in der nachfolgenden Tabelle genannt, die von den Herstellern individuell und auch leicht abweichend verfolgt werden.

*Das Umschreiben von DNA in mRNA, der Boten-RNA, wird Transkription genannt. Dabei wird die doppelsträngige DNA zunächst in Einzelstränge zerlegt. Anschließend erstellt ein Enzym anhand der einzelsträngigen Matritze eine Kopie als RNA: Sie unterscheidet sich von der DNA in den Zuckermolekülen und einem der vier Basen (statt Thymin der DNA wird an der RNA-Kette ein Uracil angehängt). Erst der entstandene RNA-Strang kann in Protein übersetzt werden.
**ein Nukleotid ist ein Grundbaustein der DNA bzw. RNA, bestehend aus einem Phosphat-, einem Zuckeranteil und einer von vier Basen. Bei DNA sind die Basen: Cytosin, Guanin, Adenin, Thymin; bei RNA ist Thymin durch Uracil ersetzt.

 

Fertig. Zumindest der mRNA-Strang. Doch wie bekommt man ihn in die menschliche Zelle? Anders als sogenannte Vektorimpfstoffe (z. B. der Impfstoff von AstraZeneca), die Trägerviren als „Transporter“ nutzen, setzen mRNA-Impfhersteller auf Nanopartikel. Understatement ist hier gefragt, schließlich sollen diese Hüllbläschen keinen Alarm des Immunsystems auslösen. Deshalb ähneln sie der Zellmembran: Meist handelt es sich um Lipidnanopartikel (LNPs), winzig kleine Tröpfchen aus fettartigen Substanzen. Sie umschließen die RNA und schützen sie so vor Enzymen. Selbst wenn Fresszellen einige Lipidnanopartikel verdauen, verschmelzen genügend Partikel mit der Zellmembran und geben in der Zelle (Muskelzellen, Immunzellen) ihren Inhalt, die RNA, frei.

Eine Gratwanderung: Die Ladung der Nanopartikel an den Außenschichten muss positiv genug sein, um die negativ geladenen RNA an sich zu binden, zu umhüllen und um mit der negativ geladenen Zellmembran zu fusionieren. Anschließend, in der Zelle, müssen die Nanopartikel die RNA aber auch wieder „loslassen“. Hier hat jeder Hersteller seine eigene Formulierung, die auch einen Effekt auf die Temperaturstabilität haben kann. Die häufig verwendeten lipidhaltigen Bestandteile selbst sind jedoch etablierte pharmazeutische Hilfsstoffe, von denen bereits umfangreiche Toxizitätsprüfungen durchgeführt wurden. Studien haben gezeigt, dass die Lipidnanopartikel nicht zellschädigend (zytotoxisch) sind und von ihnen keine Gefahr für den menschlichen Körper ausgeht.

 

Wie sind mRNA-Medikamente aufgebaut?
(genannt sind Grundprinzipien. Unternehmen verfolgen individuelle, abweichende oder weitere Ansätze)
  • Für das gewünschte Protein wird der Code erstellt. Zunächst wird im Labor die künstliche DNA hergestellt. Daraus wird dann die einzelsträngige mRNA abgeleitet. Sie muss noch optimiert werden:
  • Die Reise von synthetisch hergestellter RNA im Blut der Geimpften würde schnell beendet werden: Fresszellen oder Enzyme würden sie schnell zerstören. Auch eingeschleust in Trägerviren (Vektor) kann das RNA-Molekül nach Verschmelzen mit der Zellmembran als fremd erkannt und vernichtet werden. Deshalb werden beide Enden des Biomolekuls modifiziert – sie erhalten eine Kappe, um die mRNA zu stabilisieren und die Übersetzung in Protein effizienter zu machen. Ein solches „Capping“ findet auch mit natürlich vorkommender RNA in Zellen statt.
  • Stabilisierungen, am Beispiel von SARS-CoV-2: Bei Infektion bindet das Virus mit seiner Rezeptorbindestelle (RBD) an Rezeptoren der menschlichen Zelle (ACE-Rezeptoren). Im Eindringprozess des Virus, also bei der Fusion zwischen Virus und Wirtszelle, ändert sich die Gestalt des Virus-Oberflächenproteins (Spike-Proteins): Die „Präfusions-Konformation“ geht dabei kurz vor Zelleintritt in andere Struktur über. Bei der Entwicklung des Impfstoffdesigns strebt man an, die Präfusions-Konformation zu stabilisieren. Dazu werden zwei Prolinmutationen eingeführt.
    An bestimmten D
    omänen des Spike-Proteins können Antikörper binden. Das ist genau der Angriffspunkt:  Neutralisierende Antikörper sollen durch Bindung das Virus am Zelleintritt stören. Zusätzlich soll auch die Bindung weiterer Antikörper an mehreren Domänen ermöglicht werden. Bindende Antikörper, die das Antigen nicht direkt neutralisieren, wirken auf das zelluläre Immunsystem ein. Letztendlich können so T-Zellen aktiviert werden, die virusbefallene Zellen zerstören, Gedächtniszellen ausbilden sowie Antikörper-bildende Zellen auf den Plan rücken.
  • Das gewünschte Protein, das eine Immunantwort hervorrufen soll (z. B. das ganze Spike-Protein oder Teile davon), muss für eine gute Wirkung im Körper in ausreichender Menge produziert werden. Dazu wird zum einen der regulatorische Bereich an beiden RNA-Enden angepasst. Aber auch der Bereich, der in das gewünschte Protein übersetzt wird („Open-Reading-Frame“), wird optimiert: Die RNA erhält eine stärkende Startersequenz, damit sie in der Zelle bevorzugt abgelesen wird. Und Wiederholungssequenzen stellen sicher, dass ausreichende Mengen des gewünschten Proteins hergestellt werden.
  • Um in die Zelle gelangen und dort in Protein übersetzt zu werden, muss die RNA vor Enzymen geschützt verpackt werden, z. B. als Lipid-Nanopartikel. Gleichzeitig soll es so nicht besonders „auffällig“ erscheinen und das Immunsystem nicht sofort auf den Plan rücken.
  • Chemische Modifikationen erhöhen ebenfalls die Stabilität: Sie können die Syntheserate des Proteins erhöhen und somit die Immunstimulation beeinflussen. Hier gibt es verschiedene Ansätze, die Kernkompetenzen der einzelnen Hersteller (wie BioNTech und Moderna) sind. Aber auch unmodifizierte mRNA ,wie CureVac sie nutzt, kann in der Immunstimulation und Proteinexpression ausreichend sein. An dieser Stelle spielt u. a. die Wahl der Codons* eine wichtige Rolle. Die Entwickler gehen mit ihren Plattformen unterschiedlich vor, manche mit, manche ohne chemische Modifikationen.
    *Ein Codon ist eine Anordnung von drei hintereinandergeschalteten Nukleotiden. Jedes Codon steht für eine Aminosäure, wobei das 3. Nukleotid zum Erhalt derselben Aminosäure etwas variabler ist. Ein Spielansatz, um die RNA möglichst gut zu stabilisieren. Je nach Anordnung der Codons auf der mRNA werden entsprechende Aminososäuren zugeordnet und diese, wie auf einer Perlenkette, hintereinander verknüpft. Je nach Anordnung der Aminosäuren faltet sich diese Kette entsprechend – was bedeutend für die Funktion des entstandenen Proteins ist. Es gibt aber auch Codons, die nicht in Protein übersetzt werden. Sie haben vor allem regulatorische sowie auch Immun-Funktionen.
  • Adjuvanzien unnötig: Da das mRNA-Design eine gewisse „angeborene“ Stimulationsfunktion hat, kann auf den Effekt der verstärkenden Zusätze verzichtet werden. Die Impfstoffe von BioNTech, Moderna und CureVac verwenden keine Adjuvanzien.

 

Im Fokus: Sicherheit

Generell gilt: Neben der Wirksamkeit ist immer auch die Sicherheit zu belegen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat die Anforderungen für die Zulassung von Coronavirus-Impfstoffen verschärft: Demnach muss zwei Monate lang bei der Hälfte der Probanden einer Impfstoffstudie eine Wirkung beobachtet werden. Diese 2-Monats-Frist startet gemäß FDA ab Verabreichung der letzten für eine Immunisierung nötige Impfdosis. Dabei muss die Datenlage über Nebenwirkungen und Infektionen unter den Probanden präzise dargelegt werden.

Im Zuge der Studien muss untersucht werden, welche Effekte eine Dosis mRNA im Körper auslöst. Wie lange bleibt sie im Körper? Könnte das Biomolekül noch weitere Prozesse im Körper anstoßen? Die Angst, dass sich RNA ins Genom integrieren könnte, ist rein von der Natur des Biomoleküs ausgeschlossen: Die einzelsträngige RNA ist anders aufgebaut als doppelsträngige DNA und RNA kann nicht durch die Kernmembran in den Zellkern gelangen. Viele der genannten Fragen zur mRNA-Technologie wurden schon lange vor der COVID-19-Pandemie in Studien unter die Lupe genommen und die Ergebnisse publiziert. Seit über 20 Jahren wird dazu an Tieren und an Zellen im Labor geforscht, einige Wirkstoffe wurden auch bereits am Menschen getestet, wie etwa der Tollwut-Impfstoff von CureVac (Lancet, 2017). Die Wirkstoff-mRNA wird – wie jede andere mRNA in unserem Körper auch – nach ihrem Ablesevorgang sehr schnell abgebaut. Es ist eher eine Herausforderung, sie in eine Zelle zu schleusen und lange genug stabil zu halten, wie in etlichen Studien untersucht und veröffentlicht worden ist (z. B. Nature, 2018). Die Prüfung auf Sicherheit schließt ebenso die der Verpackungshülle, der Lipid-Nanopartikel, ein. Dies wird auch vom Paul-Ehrlich-Institut geprüft. Demnach sollen die Fettkügelchen im Körper ähnlich wie mit der Nahrung aufgenommene Fette behandelt werden, d.h. in ihre Bestandteile zerlegt, verarbeitet und abgebaut werden.

Potenzielle späte Nebenwirkungen können – wie bei jeder anderen Impfstoffentwicklung, auch gegen andere Erreger – zwar zum jetztigen Zeitpunkt nicht abgesehen werden. Dazu bräuchte man Jahrzehnte. Die bisherige Datenlage, Art der Herstellung ohne Fremderregerbestandteile, Natur der mRNA, lange Erfahrung mit der Technologie und auch vergleichsweise hohe Probandenzahl stimmen Wissenschaftler jedoch durchweg positiv.

 

Schnelle Entwicklung – vorschnelle Rückschlüsse

Bei all dem Vorwissen der Technologie seit über 20 Jahren mag man sich fragen, warum noch kein Medikament auf mRNA-Basis entwickelt wurde. Und warum jetzt beim COVID-19-Impfstoff in solch einer Rekordzeit? Sehr schnell lassen sich Rückschlüsse ziehen, dass dies zulasten der Sicherheit gehen könnte. Zunächst einmal muss man berücksichtigen, dass das Virusprotein ein relativ einfaches Antigen darstellt und gut hergestellt werden kann – verglichen zur Herstellung von mRNA-Konstrukten gegen einige andere Erreger oder gar zur Krebstherapie. Gerade bei Krebserkrankungen spielen viele Proteine eine Rolle und die Entwicklung ist entsprechend komplizierter.

 

Für die schnelle Entwicklung der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 gibt es einige Gründe:

  • Rohdaten: Im Gegensatz zu unbekannten Viren konnte man bei SARS-CoV-2 aufgrund vorhandener Sequenzdaten der verwandten Viren SARS und MERS das genetische Konstrukt sehr schnell entwickeln. An diesem Virustyp forscht man schon Jahrzehnte und kennt daher die angriffsempfindliche Stelle, das Spike-Protein, die man sonst über Monate bis Jahre suchen müsste. Auch die Faltung des Proteins war in Grundzügen bekannt.
  • Konstrukt: Die genannten bekannten Daten über das Spike-Protein bzw. ihrer zugrunde liegende RNA sind in die mRNA-Plattform eingeflossen: Die jahrelange Erfahrung mit der mRNA-Technologie dient als Grundlage für die Erstellung des neuen Konstrukts, das in präklinischen Studien getestet wird/wurde. So konnte die sonst übliche Zeit für Produktentwicklung und präklinische Testung von 2 bis 4 Jahren auf wenige Monate reduziert werden.
  • schnelle Methode: Keine langwierige Zellkultur oder Produktion in Hühnereiern (wie beim Influenza-Impfstoff), sondern schnelle synthetische Produktion, die zudem schnell anpassbar ist.
  • Rückenwind: Staatliche Anreizmechanismen senken das finanzielle Risiko, das sonst Pharmakonzerne allein tragen. Somit sind simultane, statt hintereinander geschaltete Schritte möglich. Wenn sonst eine Entwicklung 10 Jahre dauert, bedeutet dies nicht, dass 10 Jahre geforscht und getestet wird. Zwischendurch gibt es immer wieder Stopps aufgrund fehlender Finanzierungsrunden. Dazu müssen auch Anträge geschrieben und Bewilligungen abgewartet werden.
  • Anzahl der Probanden: Die beispiellose Pandemie hat unzählige Freiwillige in Kürze hervorgebracht – eine Rekrutierung von Probanden bei anderen Produktentwicklungen benötigt meist eine Menge Zeit.
  • Studienzentren: Statt, wie sonst üblich, einzelne Schritte hintereinander laufen zu lassen, findet bei COVID-19 eine Parallelisierung der Studienzentren weltweit statt, hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen. Somit lassen sich viele Erkenntnisse früher gewinnen.
  • COVID-Behörden auf der Überholspur: Behörden prüfen und bewerten Anträge zu COVID-Impfstoffen primär – vor allen anderen Anträgen – und das mit erheblich aufgestockten Ressourcen. Sie ermöglichen auch, Studienphasen zusammenzulegen. Zusätzlich findet oft eine fortlaufende Datenübermittlung der Studien an Kontrollbehörden statt, sodass sie fließend geprüft und mit Experten bewertet werden können.
  • Risikobereitschaft: Die Hersteller sind bereits zu einem Zeitpunkt in Produktion gegangen, zu dem noch lange nicht klar war, ob ihr Impfstoff in greifbare Nähe der Zulassung gelangt. So kann im Fall einer Genehmigung sehr viel Zeit gespart werden und direkt mit dem Impfen begonnen werden.

In der Fachzeitschrift Nature findet man eine übersichtliche Grafik, wie in der Corona-Pandemie die Entwicklungszeit eines Impfstoffs von rund 15 Jahren auf 10 Monate bis 1,5 Jahre reduziert werden kann.

 

Die mRNA-Impfstoff-Entwickler

BioNTech/Pfizer

Die Mainzer Biotech-Firma BioNTech kooperiert mit dem US-Unternehmen Pfizer. Nach Großbritannien Anfang Dezember 2020 ließen rund 40 weitere Staaten den BioNTech-Impfstoff zu. In der EU erfolgte die Marktzulassung des Impfstoffs (Handelsname Comirnaty) am 21. Dezember 2020, kurz darauf ist die Impfprozedur angelaufen. Ende Mai 2021 hat die EU-Kommission den Impfstoff für Kinder ab zwölf Jahren zugelassen. Die STIKO spricht eine Impfempfehlung für alle 12- bis 17-Jährigen aus (Infoblatt des RKI). BioNTech/Pfizer planen, ihren Impfstoff auch für jüngere Kinder zuzulassen.

Ausgangsdaten
Bereits Anfang Oktober 2020 konnten BioNTech/Pfizer den sogenannten „Rolling-Review“-Einreichungsprozess zur fortlaufenden Überprüfung ihres Kandidaten bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA einleiten. Damit konnte der Zulassungsprozess beschleunigt werden, während die Phase-3-Studien weiterliefen, bis 164 Infektionsfälle eingeschlossen waren. In der EU und auch vom Paul-Ehrlich-Institut wird diese Zahl für eine Zulassung bislang als nötig erachtet.

Die zugrunde liegenden Daten: Ende 2020 wurden die Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit aus der Phase-3-Zulassungsstudie des Impfstoffs BNT162b2 im New England Journal of Medicine veröffentlicht:

  • In der Studie, die in den USA, Brasilien, Argentinien und Europa an rund 150 Studienzentren durchgeführt wird, wurden dabei über 43.660 Probanden eingeschlossen. Die Hälfte erhielten den Impfstoff, die andere ein Placebo.
  • Über 40 % der Probanden sind laut Hersteller im Alter von 56 bis 85 Jahren.
  • Sowohl Wirksamkeit wie auch das Verträglichkeitsprofil seien in der gesamten Studienpopulation unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass-Index oder bereits existierenden Vorerkrankungen.
  • Das Impfschema besteht aus zwei Dosen à 30 µg. Laut BioNTech konnte der Schutz sieben Tage nach der zweiten Dosis ermittelt werden, d. h. 28 Tage nach Beginn der Impfung: Die Probanden zeigten einen 95%igen Impfschutz, auch bei über 65-Jährigen lag er über 94 %.
  • Insgesamt traten 170 bestätigte COVID-19-Fälle auf, davon 162 Fälle in der Placebogruppe und 8 Fälle in der Gruppe der Geimpften.
  • Insgesamt sei der Impfstoff gut verträglich, schwere Nebenwirkungen konnten laut Hersteller nicht festgestellt werden.

Weitere Daten zur Wirksamkeit gegen Varianten

Weitere Daten des Impfstoffs, dessen Zusammensetzung der EMA vorgelegt wurde, belegen eine leichte Reduktion der Wirksamkeit gegen die sich aktuell rasamt verbreitende Delta-Variante: Laut einer eigenen Vorab-Studie (Preprint) bei vollständigen Geimpften geht die britische Gesundheitsbehörde von einem rund 80-prozentigen Schutz vor einer symptomatischen Erkrankung aus. Eine schottische Studie kam zu einem ähnlichen Ergebnis (The Lancet). Die britischen Gesundheitsbehörde Public Health England (PHE) geht davon aus, dass der Impfstoff bei der Delta-Variante zu 96 Prozent effektiv gegen schwere Verläufe mit Klinik-Einweisung schützt. Wichtig dabei ist aber – wie bei allen COVID-Impfstoffen (außer Johnson & Jonhson) – dass auch die zweite Impfung wahrgenommen wird, denn mit nur einer Impfdosis fällt die Wirksamkeit gegen die Deltavariante rasant ab.  Fortlaufende Studien geben weiter Aufschluss. Trotz vereinzelt auftretender Impfdurchbrüche, die das RKI regelmäßig im Wochenbericht verzeichnet, stellt das Robert-Koch-Institut die Effektivität des Impfstoffs nicht infrage.

Unterstützung und Perspektiven
Startkapital erhielt BioNTech u . a. 2007 von Thomas und Andreas Strüngmann, den Gründern von Hexal. Im September 2020 unterstützt der BMBF durch eine Förderzusage von bis zu 375 Millionen Euro die beschleunigte Impfstoffentwicklung des Mainzer Unternehmens sowie den Ausbau der Produktionskapazitäten und Abfüllanlagen in Deutschland. Dazu übernimmt BioNTech vom Schweizer Konzern Novartis die biotechnische Produktionsanlage in Marburg. Sie soll zur größten europäischen Fertigungsanlage gentherapeutischer Impfstoffe ausgebaut werden. Das Werk in Marburg,  für das die EMA Ende März ’21 die Zulassung erteilte, wird voraussichtlich in der zweiten April-Hälfte mit den Auslieferungen beginnen. Geplant sind für das erste Halbjahr ’21 rund 250 Millionen Dosen, für die Zukunft ca. 1 Mrd. Dosen pro Jahr. Bislang produziert BioNTech in Europa seinen mRNA-Impfstoff in Belgien, Mainz und dreizehn Orten von Produktionspartnern, wie Rentschler Biopharma SE: Das Unternehmen aus Laupheim soll die flüssige Ausgangsbasis für den Wirkstoff reinigen, konzentrieren und steril abfüllen.

Für die Logistik des Impfstoffs BNT162b2, dessen optimale Lagerung minus 70° beträgt, werden mehrere Firmen eingebunden, die entsprechend angepasste Kühlcontainer bereitstellen.

 

 

Moderna

Der Impfstoff von Moderna ist seit 06. Januar 2021 auch in der EU für Personen ab 18 Jahren zugelassen. Das Biotech-Unternehemens aus Massachusetts hat nun auch zu bedingte Zulassung für Kinder ab 12 Jahren in der EU beantragt.

Ausgangsdaten

Im November 2020 hat das US-Unternehmen Zwischenergebnisse mit einer 94,5%igen Wirksamkeit aus den Phase-III-Studien veröffentlicht (in: New England Journal of Medicine). Seit Juli 2020 wurden über 30.000 Personen mit ihrem Kandidaten mRNA-1273 oder einem Placebo geimpft. Unter ihnen traten 196 Fälle von Covid-19 auf: 185 der Probanden, die lediglich das Placebo erhalten hatten. Nur 11 der geimpften Freiwilligen erkrankten an Covid-19, jedochs keiner von ihnen schwer. Als Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit unter 10 Prozent wurden Schmerzen an der Einstichstelle sowie kurzzeitige Muskel- und Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen genannt.

In abschließenden Studien konnte die hohe Wirksamkeit von 94 % bestätigt werden.

Der Moderna-Impfstoff soll bei 5 °C lagerfähig sein (ca. 30 Tage; bis zu 6 Monate bei -20°C). Allerdings enthält er mit 100 μg RNA pro Dosis die größte Wirkstoff-Menge, verglichen mit BioNTech (30 µg) und CureVac (12 µg), was sich auf den Maßstab des Produktionsprozess und Kosten auswirkt.

Weitere Daten zur Wirksamkeit gegen Varianten

Moderna hat eine eigene Vorab-Studie (Preprint) anhand Labor-Untersuchungen mit Blut veröffentlicht, nach der die Anzahl der neutralisierenden Antikörper (Titer) gegen Deltaviren im Blutserum Vergleich zum Wildtyp um Faktor 2 bis 3 geringer ausfällt. In einer Pressemitteilung wird dazu eine „moderate Reduzierung der Wirksamkeit“ genannt. Wie bei allen alnderen COVID-Impfstoffen (außer Johnson & Johnson) ist für die hohe Wirksamkeit aber die Zweitimpfung entscheidend. Neuere Studien zeigen, dass der Moderna-Impfstoff eine tendenziell stärkere Immunantwort hervorruft als das Biontech-Vakzin.

Unterstützung
Moderna wird von der US-Regierung im Rahmen von Operation Warp Speed unterstützt, einem Programm, das sich vor allem auf Impfstoffentwicklung konzentriert. Dadurch konnte sich das Unternehmen in der mRNA-Technologie etablieren. Es setzt für einzelne Herstellungsschritte, Qualitätskontrolle und Distribution auf ein Netzwerk, bei dem verschiedene Partner in der USA und auch der Schweiz (Lonza) beteiligt sind.

 

 

CureVac

Die Tübunger Firma CureVac setzt bei ihrem Konstrukt CVnCoV eine vergleichbar geringe Wirkstoff-Konzentration (12 µg) ein, mit dem Ziel, starke Schutzwirkungen bei gleichzeitig möglichst geringem Nebenwirkungsprofil zu erzeugen. Zudem ist CVnCoV nicht chemisch modifiziert, also rein natürlich vorkommende RNA. Dies kann eine schnelle Anpassung bei Virusvarianten möglich machen.

Das Tübinger Biotech-Unternehmen startete einige Monate nach BioNTech/Pfizer und Moderna in die zulassungsrelevante Phase 2b/3. Rund 25 % der Studien finden in Europa, 75 % in Lateinamerika (v. a. Peru) statt, dem zu diesem Zeitpunkt vermuteten Epizentrum des Ausbruchs. Am 30. Juni 2021 gab CureVac die finalen Analysen aus der Studie mit knapp 40.000 Probanden und 228 bestätigten Fällen bekannt: Impfstoffwirksamkeit gegen COVID-19-Erkrankung jeglichen Schweregrads beträgt demnach 48 %. In der Kohorte der 18- bis 60-Jährigen beträgt die Wirksamkeit 53 %. Über die gesamten Studienteilnehmer hinweg wird eine Wirksamkeit von 77 % gegen moderaten und schweren Krankheitsverlauf und vollständigen Schutz gegen Krankenhausaufenthalt und Tod erreicht.

Im Gegensatz zu den Studien von Moderna und BioNTech, die noch unter der vorherrschenden Verbreitung des Wildtyp-Virus stattfanden, hat sich bei den CureVac-Studien bereits eine Vielfalt mit 15 Coronavirus-Varianten vorgefunden. Nur in 1 % ließ sich der Wildtyp-Virus nachweisen, der Großteil zählte zu den „variants of concern“, u.a. dem Deltavirus. Die aktuell vorherrschende Virus-Landschaft beeinflusst die Wirksamkeit der Impfstoffe, was die Wichtigkeit der Anpassung der Vakzine an vorherrschende Varianten unterstreicht. So könnte das CureVac-Vakzin interessant für den Impfstoff der 2. Generation bzw. Booster-Impfungen sein.

Gründe für den späteren Einstieg in die Phase 3 sind vielseitig. Entscheidende Rollen spielen u. a. die längere Entwicklungsphase zu Erstellung eines niedrigdosierten und temperaturstabilen Wirkstoff-Konstrukts mit möglichst geringem Nebenwirkungsprofil, das geringere Startkapital zu Beginn der Pandemie und die vergleichsweise spät eingegangenen Kooperationen. Zum Startpunkt der Phase 3 waren die Impfstoffe von BioNTech, Moderna und kurz darauf auch die Vektorimpfstoffe bereits zugelassen. So konnte das Tübinger Unternehmen erst im April die insg. 40.000 Probanden rekrutieren, da die Bereitschaft aufgrund zugelassener Impfstoffe sank. Auch wurde die Verfügbarkeit einiger Komponenten zur Herstellung zu diesem späteren Zeitpunkt mehrfach eingeschränkt.

Ausgangsdaten
Ende September 2020 hat CureVac die klinische Phase II gestartet und in Panama und Peru auf eine Bevölkerung hoher Inzidenz ausgedehnt worden, darunter auch ältere Probanden über 60 Jahre. Im Herbst 2020 hat CureVac positive Daten der Studie I veröffentlicht. Demnach ist es in allen Dosisgruppen zu einer Immunreaktion gekommen, auch bei den 16 Probanden, die bereits Kontakt zu SARS-CoV-2 gehabt hatten und in die Studien eingeschlossen wurden. Bei ihnen ließ sich bereits nach der ersten Dosis ein deutlicher Anstieg der Antikörper-Titer nachweisen. Das spricht für eine verstärkende, sog. Booster-Wirkung der Impfung. Bei den Probanden ohne vorherige Immunität hatte diese Booster-Wirkung die zweite Impfdosis erzielt. Die Immunantwort sei vergleichbar mit einer natürlichen COVID-19-Ansteckung. Anfang 2021 wurde die Studie über die präklinische Phase an Primaten mit nur 8 µg mRNA detailliert veröffentlicht. Demnach konnte ein hoher Anteil von Spike-Protein- und Receptor Binding Domain (RBD)-spezifischen bindenden Antikörpern sowie ein hoher Anteil an virusneutralisierenden Antikörpern und T-Zellen gebildet werden.

Der Impfstoff, sowohl der 1. als auch 2. Generation, soll mehrere Monate bei +5 Grad Celsius lagerfähig sein, was für die Logistik bedeutsam ist. Gründe für die gute Stabilität können das unmodifizierte RNA-Konstrukt an sich sein sowie die Formulierung der sie umgebenden Lipidnanopartikel. CureVac hat den Ausbau des europäischen Produktionsnetzwerks initiiert. Seit Januar 2021 kooperiert u. a. der Konzern Bayer, um CureVac in der operativen Studiendurchführung, bei regulatorischen Aufgaben, Entwicklung und Lieferung von CVnCoV unterstützen. Mit GSK arbeitet CureVac am Impfstoff der zweiten Generation.

Unterstützung und Perspektiven

CureVac hat bei den Infektionen im Rahmen der laufenden Zulassungsstudie die Viren sequenziert, um detaillierte Informationen zu bekommen, was zeitaufwendiger ist, aber die aktuelle, reale Situation spiegelt. So hätten laut CureVac in den Studien, die in Südamerika durchgeführt wurden, Varianten wie B.1.612 (v. a. in Kolumbien) und Lamda (v. a. in Peru) die Wirksamkeit nach unten gedrückt. Mit der EMA wird aktuell noch geprüft, ob CVnCoV für eine bestimmte Altersgruppe (18- bis 60-Jährige) zugelassen wird. Gleichzeitig arbeitet CureVac bereits an Impfstoffen der zweiten Generation gegen Varianten und führt parallel Studien dazu durch.

Insgesamt 640 Millionen Euro haben die bundeseigene Kreditanstalt für Wiederaufbau (KfW), die Qatar Investment Authority (QIA) und der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) investiert. Für viele überraschend – und durch den Besuch von Elon Musk im Herbst 20 aufgerüttelt: Gemeinsam mit der Tesla-Tochter Grohmann Automation hatte CureVac ein Patent für einen sogenannten RNA-Drucker angemeldet. Unterstützt wird CureVac dafür bereits seit Anfang 2019 durch die Koalition für Innovationen zur Vorsorge vor Epidemien (CEPI). Bei den Druckern handelt es sich um eine mobile Produktionseinheit. Im Rahmen der Corona-Pandemie ließen sich somit bei nur wenigen Mikrogramm mRNA pro Impfstoffdosis je Produktionslauf Zehntausende Dosen Impfstoff vor Ort produzieren. Aktuell steht die Zulassung für den Printer noch aus. Ursprünglich war geplant, den RNA-Drucker zur Produktion von Impfstoffen gegen Tollwut, Lassa-Fieber und Gelbfieber zu entwickeln. Das Potenzial ist klar: Von der Herstellung personalisierter Medizin im Krankenhausumfeld bis hin zur schnellen Versorgung mit Impfstoffkandidaten direkt in Epidemie-Ausbruchsregionen. Sowohl gegen bekannte, als auch neue Erreger „X“ – eine Art Power-to-X auf Biotech-Ebene.

 

 

 

 

Es gibt es immer mehr Klarheit über neue Potenziale in der Impfstoffentwicklung und Impfstrategie gegen jegliche Virusinfektionen – mit dem besten Zeitpunkt jetzt. Zudem kann das Potenzial mRNA-Technologie auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten besser anerkannt und zukunftsweisend werden.

 

 

 

Bild: © antoniemo/depositphotos


 

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