(aktualisiert: 21.11.20) Es geht rasant voran bei der COVID-19-Impfstoffentwicklung. Ein großes Augenmerk liegt dabei auf mRNA-Impfstoffen, BioNTech vermeldete einen über 95%igen Schutz ihres Wirkstoffs vor COVID-19, Moderna 94,5%. Doch was steckt hinter der neuartigen Technologie und wie ist der Stand?

 

Angezielt in der aktuellen Corona-Pandemie ist ein weitgehend vollständiges „Anwerfen“ des Immunsystems durch die zukünftige Impfung. Zum einen sollen neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an ein Viruspartikel binden und verhindern, dass diese Viruspartikel eine Zelle effektiv infizieren*. Zusätzlich wünscht man sich die Bildung weiterer Antikörper, etwa solcher, die sich gegen bestimmte Oberflächen-Molekülbereiche richten. Zum anderen geht es um zelluläre Immunität: Auch die T-Zell-Aktivierung mit T-Killerzellen, regulatorischen T-Zellen und Gedächtniszellen soll erreicht werden. Denn schließlich wünscht man sich, eine echte Infektion durch das neue Coronavirus effektiv zu vereiteln bzw. die Schwere einer Erkrankung stark abzumildern.

Vor allem mRNA-Impfstoffe rücken aktuell in den Fokus. Sie haben entscheidende Vorteile: Während bei Tot-Impfstoffen mit abgetöteten Erregern das Immunsystem nicht immer vollständig aktiviert werden kann, ist eine weitgehend umfassende Immunantwort durch mRNA-Impfstoffe möglich. Lebend-Impfstoffe mit abgeschwächten Erregern bewirken meist auch eine gute Immunantwort, jedoch sind Entwicklungs- und Herstellungsverfahren eher aufwendig. Dagegen lassen sich mRNA-Impfstoffe relativ einfach und kostengünstig herstellen, sobald ein gutes Konstrukt gefunden ist: Anders als bei herkömmlichen Vakzinen muss er nicht erst mühsam herangezüchtet, inaktiviert und im Bioreaktor produziert werden, um ihn dann zu injizieren. Vielmehr wird nur die Bauanleitung des Antigens injiziert. Der menschliche Körper wird so selbst in die Lage versetzt, die spezifischen Proteine herzustellen, die dann eine gezielte Immunantwort auslösen sollen.

 

*neutralisierende Antikörper sind Antikörper, die das Virus daran hindern, eine Zelle zu infizieren. Sie können zum Beispiel die Bindung des Viruspartikels an ein Zelloberflächenprotein (Rezeptor) blockieren. Oder sie vereiteln den nächsten Schritt: die Fähigkeit des Virus, mit der Zellmembran zu fusionieren. Auch können sie den Abbau der Viruspartikel fördern. Der Effekt ist immer der gleiche: Das Virus wird daran gehindert, eine Zelle zu befallen.

 

Elegante Konstrukte

Elegant sind genetische Impfstoffe, die die Baupläne für das Oberflächenprotein (wie das Spike-Protein oder Teile davon) des neuen Coronavirus enthalten. Im Körper verimpft, können sie in den Zellen abgelesen werden und so die entsprechenden Virusproteine selbst herstellen. Der Körper wird zur „Impfstofffabrik“. RNA-Impfstoffe haben gegenüber DNA-Impfstoffen einen Vorteil: RNA-Moleküle verbleiben im Zellplasma und bergen nicht das unkalkulierbare Risiko, in die Wirts-DNA eingebaut zu werden. Außerdem können Zellen RNA nicht in DNA umwandeln, da der menschliche Körper keine Enzyme dafür besitzt.

Die große Hürde dabei? Das Molekül mRNA ist von Natur aus relativ instabil. Seit über 20 Jahren beschäftigt sich das Tübinger Unternehmen CureVac intensiv mit diesem Biomolekül und hat eine Vorreiterrolle in der Entwicklung der mRNA-Technologie eingenommen. Auch weitere Unternehmen forschen und entwickeln auf diesem Gebiet, so BioNTech aus Mainz und Moderna in den USA – beide sind für die Corona-Impfstoffentwicklung früher in die klinischen Studien eingetreten und haben bereits positive Ergebnisse aus ihrer Studienphase III veröffentlicht (s. u.). Die Kooperation der Firmen Sanofi und Translate Bio entwickelt ebenfalls ein Impfstoffdesign auf dieser Technologie.

Anders als sogenannte Vektorimpfstoffen, die Trägerviren als „Transporter“ benötigen, brauchen mRNA-Impfkonstrukte flüssige Nanopartikel, um in Körperzellen zu gelangen. Im Folgenden sind grundlegende Ansätze der mRNA-Technologie beschrieben, die von den Herstellern individuell und auch leicht abweichend verfolgt werden.

Ansätze in der mRNA-Technologie

(genannt sind Grundprinzipien. Unternehmen verfolgen individuelle, abweichende oder weitere Ansätze)

  • Die Reise von synthetisch hergestellter RNA im Blut der Geimpften würde schnell beendet werden: Fresszellen oder Enzyme würden sie schnell zerstören. Auch eingeschleust in Trägerviren (Vektor) kann das RNA-Molekül nach Verschmelzen mit der Zellmembran als fremd erkannt und vernichtet werden. Deshalb werden beide Enden des Biomolekuls modifiziert – sie erhalten eine Kappe, um die mRNA zu stabilisieren („Capping“).
  • Im Eindringprozess des Virus, also bei der Fusion zwischen Virus und Wirtszelle, ändert sich die Gestalt des Virus-Oberflächen-Proteins (Spike-Proteins): Die „Präfusions-Konformation“ geht dabei kurz vor Zelleintritt in die „Postfusions-Konformation“ über. In der Entwicklung des Impfstoffdesigns wird angestrebt, die Präfusions-Konformation zu stabilisieren. Somit sollen gegen diese Proteinvariante Antikörper gebildet werden und das Virus gar nicht erst in die Zelle eindringen. 
  • Das gewünschte Protein, das eine Immunantwort hervorrufen soll (z. B. das ganze Spike-Protein oder Teile davon), muss für eine gute Wirkung im Körper in ausreichender Menge produziert werden. Dazu wird der RNA-Bereich, der das gewünschte Protein codiert („Open-Reading-Frame“), angepasst: Die RNA erhält eine stärkende Startersequenz, damit sie in der Zelle bevorzugt abgelesen wird. Und Wiederholungssequenzen stellen sicher, dass ausreichende Mengen des gewünschten Proteins hergestellt werden.
  • Um in die Zelle gelangen zu können, muss das RNA-Konstrukt verpackt werden, z. B. als Lipid-Nanopartikel. Gleichzeitig darf es dabei nicht „auffallen“ und das Immunsystem nicht sofort auf den Plan rücken, bevor es überhaupt wirken kann. 
  • Chemische Modifikationen können die Expressionsrate (d. h. eine hohe Synthese des Proteins) und die Immunstimulation beeinflussen. Hier gibt es verschiedene Ansätze, aber auch unmodifizierte mRNA kann in der Immunstimulation und Proteinexpression gleichwertig sein. Deshalb gehen die Entwickler hier unterschiedlich vor, teilweise auch ohne chemische Modifikationen.
  • Adjuvanzien: Obwohl die mRNA eine gewisse „angeborene“ Stimulationsfunktion hat, kann dieser Effekt durch verschiedene Arten der mRNA-Formulierung verstärkt werden. Ob oder welche Adjuvanzien eingesetzt werden, hängt ebenfalls vom Design der Entwickler ab.

 

Rückenwind für deutsche und amerikanische Impfstoff-Entwickler

Zu Beginn der Corona-Pandemie haben alle drei Biotech-Unternehmen, Moderna, BioNTech/Pfizer und CureVac, schnell einen geeigneten Wirkstoff-Kandidaten entwickelt. Sowohl Moderna als auch BioNTech konnten bereits im Sommer die klinische Phase II-Studien auflegen und testen ihre Impfstoff-Kandidaten bereits in Phase II/III, CureVac seit Ende September in klinischer Phase II.

BioNTech/Pfizer

Die Mainzer Biotech-Firma BioNTech, die mit dem US-Unternehmen Pfizer kooperiert, hat am 14. Oktober die Phase-1-Daten des mRNA-Impfstoffkandidaten BNT162b2 gegen COVID-19 durch das New England Journal of Medicine öffentlich gemacht – ein Quantenspring für die mRNA-Technologie.

Am 18. November gaben BioNTech/Pfizer die Abschlussanalyse der laufenden Phase-3-Studie mit dem Impfstoffkandidaten BNT162b bekannt. Das Impfschema besteht aus zwei Dosen à 30 µg. Laut BioNTech konnte der Schutz sieben Tage nach der zweiten Dosis ermittelt werden, d. h. 28 Tage nach Beginn der Impfung: Die Probanden zeigten dann einen 95%igen Impfschutz, bei über 65-Jährigen bei über 94 %. Insgesamt traten 170 bestätigte COVID-19-Fälle auf, davon 162 Fälle in der Placebogruppe und 8 Fälle in der Gruppe der Geimpften. Insgesamt sei der Impfstoff gut verträglich, schwere Nebenwirkungen konnten nicht festgestellt werden.

Die Kooperation hat am 20. November die Notfallzulassung bei der US-Arzneimittelbehörde FDA beantragt. Bis zu 50 Millionen Impfstoff-Dosen möchten sie dann noch in diesem Jahr bereitstellen, bis zu 1,3 Milliarden Dosen im kommenden Jahr. In der Studie, die in den USA, Brasilien, Argentinien und Europa an rund 150 Studienzentren durchgeführt wird, wurden bisher über 43.660 Probanden eingeschlossen. Über 40 % der Probanden sind laut Hersteller im Alter von 56 bis 85 Jahren.

Der BMBF unterstützt mit einer Förderzusage von bis zu 375 Millionen Euro die beschleunigte Impfstoffentwicklung sowie den Ausbau der Produktionskapazitäten und Abfüllanlagen in Deutschland. Dazu übernimmt BioNTech vom Schweizer Unternehmen Novartis die biotechnische Produktionsanlage in Marburg. Sie soll zur größten europäischen Fertigungsanlage gentherapeutischer Impfstoffe ausgebaut werden. Bis zum vollständigen Ausbau soll weiterhin mit dem US-Unternehmen Pfizer produziert werden.

Mit Rentschler Biopharma SE besteht für BioNTech/Pfizer eine weitere Kooperation: Das Unternehmen aus Laupheim soll die flüssige Ausgangsbasis für den Wirkstoff reinigen, konzentrieren und steril abfüllen.

 

CureVac

Die Tübunger Firma CureVac setzt bei ihrem Konstrukt eine vergleichbar geringe Wirkstoff-Konzentration (12 µg) ein, mit dem Ziel, starke Schutzwirkungen mit möglichst geringen Dosierungen zu erzeugen. Das Wirkstoff-Konstrukt enthält den Bauplan für das gesamte Spike-Protein (das Oberflächenprotein des neuen Coronavirus, s. Kasten).

Ihr genetisch optimiertes Konstrukt maximiert das Zusammenwirken der beteiligten Moleküle in der „zellulären Proteinfabrik“, den Ribosomen. Somit soll viel Protein bei vergleichsweise wenig Wirkstoffgabe synthetisiert werden. Die Vorteile liegen auf der Hand: Die Kosten werden gesenkt und der Kapazitätsausbau für die Produktion großer Mengen an Impfstoffen ermöglicht. Die Patentposition: CureVacs Kandidat ist nicht chemisch modifiziert und das genetische Konstrukt soll besonders stabil sein. Am 2. November hat CureVac positive Daten der Studie I veröffentlicht. Danach sei es in allen Dosisgruppen nach der Impfung zu einer Immunreaktion gekommen, auch bei den 16 Probanden, die bereits Kontakt zu SARS-CoV-2 gehabt hatten und in die Studien eingeschlossen wurden. Bei ihnen sei es bereits nach der ersten Dosis zu einem deutlichen Anstieg der Antikörper-Titer gekommen. Das spricht für eine verstärkende, sog. Booster-Wirkung der Impfung. Bei den Probanden ohne vorherige Immunität hätte diese Booster-Wirkung die zweite Impfdosis erzielt. Die Immunantwort sei vergleichbar mit einer natürlichen COVID-19-Ansteckung.

CureVac hat am 12. November bekannt gegeben, dass ihr Impfstoffdesign eine mindestens dreimonatige Stabilität bei +5 Grad Celsius hat und bei Kühlschranktemperatur gelagert werden kann.

Zuletzt hat das Unternehmen viel Unterstützung erfahren. Insgesamt 640 Millionen Euro haben die bundeseigene Kreditanstalt für Wiederaufbau (KfW), die Qatar Investment Authority (QIA) und der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) investiert. Für viele überraschend – und durch den Besuch von Elon Musk Anfang September aufgerüttelt: CureVac hatte bereits im Sommer 2019 mit der Tesla-Tochter Grohmann Automation gemeinsam ein Patent für einen sogenannten RNA-Drucker angemeldet. Unterstützt wird CureVac dafür bereits seit Anfang 2019 durch die Koalition für Innovationen zur Vorsorge vor Epidemien (CEPI). Bei den Druckern handelt es sich um eine mobile Produktionseinheit. Im Rahmen der Corona-Pandemie ließen sich somit bei nur wenigen Mikrogramm mRNA pro Impfstoffdosis je Produktionslauf Zehntausende Dosen Impfstoff vor Ort produzieren. Aktuell steht die Zulassung für den Printer noch aus. Ursprünglich war geplant, den RNA-Drucker zur Produktion von Impfstoffen gegen Tollwut, Lassa-Fieber und Gelbfieber zu entwickeln. Das Potenzial ist klar: Von der Herstellung personalisierter Medizin im Krankenhausumfeld bis hin zur schnellen Versorgung mit Impfstoffkandidaten direkt in Epidemie-Ausbruchsregionen. Sowohl gegen bekannte als auch neue Erreger „X“ – eine Art Power-to-X auf Biotech-Ebene.

 

Moderna

Der US-amerikanischen Hersteller Moderna konnte am 16. November bereits Zwischenergebnisse mit einer 94,5%igen Wirksamkeit aus den Phase-III-Studien veröffentlichen. Laut Pressemitteilung des Herstellers wurden seit dem 27. Juli über 30.000 Personen im Abstand von 4 Wochen 2 Mal intramuskulär mit ihrem Kandidaten mRNA-1273 oder einem Placebo geimpft. Der Impfstoff sei gut verträglich. Moderna listete auch die Nebenwirkungen auf: Mit einer Häufigkeit unter 10 Prozent wurden Schmerzen an der Einstichstelle sowie kurzzeitige Muskel- und Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen genannt.

 

Rückt die Zulassung eines mRNA-Impfstoffs in greifbare Nähe?

Am 20. November haben BioNTech/Pfizer aufgrund der guten Datenlage die Zulassung bei der US-Arzneimittelbehörde FDA beantragt. Bereits Anfang Oktober konnten sie den sogenannten „Rolling-Review“-Einreichungsprozess zur fortlaufenden Überprüfung ihres Kandidaten bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA einleiten. So kann der spätere Zulassungsprozess beschleunigt werden. Die Phase-III-Studien laufen jedoch weiter, bis 164 Infektionsfälle eingeschlossen sind. In der EU und auch vom Paul-Ehrlich-Institut wird diese Zahl für eine Zulassung als nötig erachtet.

Auch bei Moderna hat die EMA am 16. November ein Rolling-Review-Verfahren gestartet. Moderna erwartet, noch im November in den USA eine Notfallgenehmigung beantragen zu können. Wie bei CureVac ist auch ihr Impfstoff bei 5 °C lagerfähig, was vermutlich am Konstrukt sowie Design der Lipid-Nanopartikel liegt.

CureVac plant, die Studien IIb/III noch in diesem Jahr zu starten und den Impfstoff bis Sommer 2021 verfügbar zu machen. Dabei könne aber nicht ausgeschlossen werden, dass er bereits früher auf Basis von Interimsdaten und anhängig von den Behörden etwa für besonders gefährdete Berufsgruppen oder Regionen zugelassen wird.

Generell gilt: Neben der Wirksamkeit ist immer auch die Sicherheit zu belegen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat aktuell die Anforderungen für die Zulassung von Coronavirus-Impfstoffen verschärft: Demnach muss zwei Monate lang bei der Hälfte der Probanden einer Impfstoffstudie eine Wirkung beobachtet werden. Diese 2-Monats-Frist startet gemäß FDA ab Verabreichung der letzten für eine Immunisierung nötige Impfdosis. Dabei muss die Datenlage über Nebenwirkungen und Infektionen unter den Probanden präzise dargelegt werden.

Denn es ist klar: Die Beschleunigung des Verfahrens darf nicht mit großen Risiken für die Gesundheit der Geimpften einhergehen. Rückenwind und Abkürzungen fanden und finden daher primär auf Ebenen statt wie:

  • beschleunigte Entwicklung des genetischen Konstrukts aufgrund vorhandener Sequenzdaten des verwandten Virus SARS
  • Parallelisierung der Studienzentren weltweit (hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen)
  • fortlaufende Datenübermittlung an Kontrollbehörden, die diese Studien primär und mit erheblich aufgestockten Ressourcen abhandeln und mit Experten bewerten.

Alle drei mRNA-Impfstoffentwickler, die BioNTech, CureVac und Moderna, erwarten in den kommenden Wochen weitere entscheidende Ergebnisse aus ihren klinischen Studien. Der Spannungsbogen ist förmlich spürbar: Insgesamt kann es so in Kürze mehr Klarheit über den weiteren Weg der Impfstoffentwicklung sowie künftigen Impfstrategie geben.

 

Auch wenn die mRNA-Technologie vergleichsweise jung ist und bisher noch kein Medikament auf mRNA-Basis hergestellt worden ist, kann sie großes Potenzial besitzen – mit dem besten Zeitpunkt jetzt.

 

Bild: © antoniemo/depositphotos


 

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