Wie erfolgt die Entwicklung eines Corona-Impfstoffs und welche Arten der Immunisierung gibt es bei COVID-19? Und welche Hüden sind zu nehmen? Eine Übersicht.

(aktualisiert: 03.08.2020)

 

„Wie lange dauert es noch?“ Die Frage, die einst von der Auto-Rückbank im Minutentakt das Ohr betäubte, kursiert nun überall. Ebenfalls mit dem tiefen Wunsch, eine lähmende Reise endlich zu beenden – die Reise des neuen Coronavirus.

Zwangsläufig ergibt sich hier die Frage nach einem COVID-19-Impfstoff. Laut WHO gibt es derzeit über 165 Impfstoffprojekte, 26 sind bereits in der klinischen Phase (Stand 02.08.2020). Bis ein wirksamer Kandidat flächendeckend zur Verfügung steht, müssen wir das Virus SARS-CoV-2 in unser Leben integrieren, mit all den Vorsichtsmaßnahmen, wie Hygieneregeln, Meiden von Großveranstaltung und Abstandhalten. Seit Aerosole als weiterer Hauptübertragungsweg neben Tröpfcheninfektion bekannt und auch vom Robert-Koch-Institut anerkannt sind, können weitere Schutzmaßnahmen in den Fokus rücken. Forscher fordern u. a. eine effektive Belüftung (Zufuhr sauberer Außenluft, Minimierung der Umluft), lokale Absaugung und effiziente Luftfilterung (Clinical Infectious Diseases, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa939).

Doch wie lange müssen wir so leben? Warum dauert die Entwicklung eines Impfstoffs so lange? Und welche Aussichten gibt es?

 

Die Phasen der Impfstoffentwicklung

In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für die Prüfung klinischer Studien zuständig. Anträge müssen vom Paul-Ehrlich-Institut unter Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils genehmigt werden, die Frist hierfür beträgt max. 30 Tage. Am 22. April hat das PEI die erste klinische Prüfung eines Impfstoffs gegen COVID-19 in Deutschland genehmigt, bereits nach wenigen Tagen. Es liegt dabei aber auf der Hand: Es geht nicht um ein Rennen mit „dem einem“ großen Sieger. Gewünscht sind möglichst viele Impfstoffkandidaten, die auf verschiedenen Wegen dem Virus an den Kragen gehen. Nicht nur wegen der nachzuweisenden Wirksamkeit und Sicherheit, sondern auch aufgrund der Anforderungen an die Produktion. Der Impfstoff soll schließlich weltweit zur Verfügung stehen.

Bevor ein Impfstoff an Menschen getestet wird, muss er sich präklinischen Studien in Zellkultur und Tierversuchen beweisen. Kann der Wirkstoff das Virus hindern, menschliche Zellen zu infizieren? Welche Dosis ist wirksam? Zeigt er in Tierversuchen Nebenwirkungen, die den Einsatz beim Menschen ausschließen? Wie könnte der Impfstoff verabreicht werden?

Hat sich ein Kandidat bewährt, wird er beim Menschen in klinischen Studien eingesetzt: In Phase I wird an einer kleinen Gruppe von rund 100 gesunden Probanden gemessen, ob und wie gut eine Immunantwort ausfällt und wie verträglich er ist. Nach einer Beobachtungszeit der Geimpften wird der Wirkstoff in Phase II an mehreren Hundert Probanden getestet und sowohl die Dosis optimiert sowie Nebenwirkungen analysiert. In Phase III mit Tausenden bis Zehntausenden Probanden muss sich der Impfstoff beweisen: Ist messbar, dass sich Geimpfte mit dem Erreger nicht infizieren? Ist er sicher oder gibt es verstärkte Symptome? Hat sich der Kandidat hier bewiesen, ist die Prüfbehörde für die Zulassung (Phase IV) am Zug, für Europa ist das die European Medicines Agency (EMA). Auch wenn der Impfstoff dann auf dem Markt ist, laufen die Studien noch weiter. Es wird weiterhin beobachtet, ob Geimpfte den Wirkstoff gut vertragen. Kommt es etwa zu Nebenwirkungen, muss dies an die zuständigen Bundesoberbehörden Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM), das Paul Ehrlich Institut (PEI) und an den Hersteller gemeldet werden.

Die meisten Experten gehen davon aus, dass Impfstoffe im Laufe des Jahres 2021 zur Verfügung stehen. Manche Unternehmen sind extrem schnell und versuchen, schon in den letzten Monaten dieses Jahres liefern zu können. Den größten Teil der Entwicklungszeit nimmt die Erprobung von Impfstoffen mit Freiwilligen in Anspruch. Normalerweise dauert die Entwicklung eines Impfstoffes viele Jahre bis Jahrzehnte. In der aktuellen Coronavirus-Pandemie gibt es schon nach wenigen Monaten die ersten Tests mit Freiwilligen. Der Grund? Zum einen gibt flexiblere Impfstoff-Arten, die auf bestehende Konstrukte und Erfahrungen aufbauen, zum anderen Neuentwicklungen – und auch gewisse Spielräume. Dem kleinen Racker im Auto sei gesagt, dass man Fahrt aufnimmt.

 

Paralleluniversum der Impfstoffarten

I. Passive Immunisierung – Akuttherapie

Bei der passiven Immunisierung erhält man Blutserum von Personen, die von einer Covid-19-Infektion genesen und immun sind. Ihr Blutserum enthält ein Cocktail aus verschiedenen Antikörpern gegen unterschiedliche Strukturen des SARS-CoV-2. Das Problem der passiven Immunisierung: Der Körper wird bei der Heilung durch „vorgefertigte Antikörper“ unterstützt. Nach einigen Wochen werden diese Antikörper wieder abgebaut. Es geht hier also um eine medikamentöse Therapie für schwer erkrankte Patienten, nicht um eine anhaltende Impfung.

 

Die Uniklinik Erlangen ist eine der ersten Einrichtungen in Deutschland, die für die Herstellung von therapeutischem Plasma zur Behandlung von schwer erkrankten COVID-19-Patienten vom Robert-Koch-Institut eine behördliche Genehmigung erhalten hat. Der Herstellung lebensrettender Antikörper aus Plasma von geheilten COVID-19 Patienten widmet sich u. a. auch Biotest AG, um so z. B. Patienten mit Immundefekten oder mit Immunsuppression (z. B. aufgrund einer Chemotherapie) schnellen Schutz zu bieten.

 

Neutralisierende Antikörper im Fokus

Gewinnt man Blutplasma genesener Covid-19-Patienten, kann dies hunderte, leicht unterschiedliche Antikörper enthalten. Allerdings wirken nur einige davon neutralisierend, also „störend“: Sie binden auf der Virusoberfläche und verhindern entweder dessen die Bindung an die Wirtszelle oder die Konformationsänderung der Proteine, wie hier des Spike-Proteins, um den Eintritt in die Wirtszelle zu stören. Der Türsteher hat somit volle Arbeit geleistet, es kommt gar nicht erst zur Aktivierung der Zellen des Immunsystems.

Hat man solche neutralisierenden Antikörper identifiziert, können sie im Labor massenhaft vermehrt werden und dann als sogenannte monoklonale Antikörper gezielt zur Behandlung von Covid-19-Patienten oder als passive Immunisierung eingesetzt werden. Eine solche Therapie entwickelt beispielsweise die Technische Universität Braunschweig in Zusammenarbeit mit dem Biotechnologieunternehmen YUMAB GmbH im CORAT Konsortium. Aktuelle vielversprechende Ergebnisse melden auch Forscher am Scripps Institute, La Jolla (Science, doi: 10.1126/science.abc7520). Sie konnten eine Vielzahl an Antikörpern isolieren, die sich in geringen Konzentrationen von weniger als zwei ng/l als effektiv neutralisierend erwiesen und in Tierversuchen eine hohe Wirksamkeit zeigten.

Es gibt aber noch Haken: Die „Antibody-Dependent Enhancement“, d. h. eine von Antikörpern verursachte Verschlimmerung. Denn wenn die verabreichten Antikörper nicht 100% passen und das Virus nicht sofort neutralisieren, kann es sogar noch leichter in Zellen eindringen. Ein weiteres Problem kann die Fähigkeit des Virus sein, zu mutieren. Teilweise reicht bereits eine strukturverändernde Mutation im Spike-Protein aus, um die Antikörper-Bindung zu verhindern. Es gibt aber auch hier bereits weiterführende Forschungen: Antikörper-Cocktails aus zwei Antikörpern, die an entscheidenden Stellen des Virus ansetzen, ohne sich dabei gegenseitig zu stören. Sie sollen die Mutationsmöglichkeit ausschließen und eine hohe Neutralisationspotenz besitzen (Science, doi: 10.1126/science.abd0827).

Auch die Herstellung künstlicher menschlicher Antikörper rückt auf den Plan. So konnten Forscher des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) aus einer Vielzahl künstlicher hergestellter Konstrukte 750 Antikörper finden, die an das Coronavirus andocken – als mögliche Therapieentwicklung zur akuten Behandlung von Patienten. An einem vielversprechenden Ansatz mit positiv überraschenden Ansätzen arbeitet auch eine Forschungskooperation aus Köln, München, Tübingen, Marburg, Frankfurt und Israel, wie im letzten Abschnitt „Wie sind die Aussichten?“ unten beschrieben ist.

 

Antikörper können aber immer nur als medikamentöse Akuttherapie dienen, für eine langanhaltende Immunität ist die aktive Immunisierung entscheidend.

 

II. Aktive Immunisierung

Mit herkömmlichen Impfstoffen werden entweder abgetötete oder abgeschwächte Viren verabreicht. Oder auch nur Virusteile – Antigene, wie etwa Oberflächen-Proteinen oder Zuckerketten. Diese wandern ins Lymphgewebe, wo Immunzellen sie erkennen und zur Bildung von Gedächtniszellen anregen. Bei einem späteren Kontakt des Geimpften mit dem Erreger ist das Immunsystem alarmiert und kann den Erreger zielgerichtet angreifen.

1. Lebend-Impfstoffe

Dabei werden abgeschwächte (attenuierte) Viren verabreicht, die sich im Körper zwar vermehren können, aber keine Krankheit auslösen. Die Symptome können jedoch ähnlich sein, jedoch in abgeschwächter Form. Der Vorteil dieser Impfung: Unser Immunsystem erinnert sich an diesen Erreger sein Leben lang.

Zu deren Entwicklung macht man sich natürliche Mutationen zunutze: Wissenschaftler suchen im Labor spezifisch solche Virenexemplare heraus, bei denen ein passender Gendefekt vorliegt. Oder sie führen diese Gendefekte durch Bestrahlung oder Chemikalien herbei. Einsatz findet sich z. B. bei Pocken, Masern, Mumps, Röteln, Windpocken/Gürtelrose.

2. Totimpfstoffe

Für die Herstellung von Totimpfstoffen, wie z. B. für die Grippeimpfung, werden die Viren meist in Hühnereiern gezüchtet und mit Chemikalien im Anschluss zerstört. So erhält man Fragmente, etwa Teile der wichtigen Virenhülle, die als Antigen wirken und die das Immunsystem erkennt.

Der Vorteil: Das Infektionsrisiko ist aufgrund der chemischen Zerstörung extrem gering. Als Nachteil ergibt sich aber ein nicht sehr lange anhaltender Impfschutz, was Auffrischungen nötig macht. Oftmals werden Zusätze, Adjuvanzien, eingesetzt, um einen ausreichenden Schutzeffekt zu erzielen.
Einsatz findet sich z. B. bei: Keuchhusten, Poliomyelitis, Tollwut, FSME), Hepatitis A.

Hersteller von Totimpfstoffen bei COVID-19 und der aktuelle Stand ist im Beitrag „Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?“ beschrieben.

3. Genbasierte Impfstoffe

Vektor-Impfstoffe

Bei Vektorimpfstoffen versuchen Wissenschaftler die nötige genetische Information zu den Antigenen, z. B. zu Oberflächenproteinen, in harmlose Trägerviren einzubauen und dieses Konstrukt als Impfstoff zu verimpfen. So nutzen beispielsweise die Kooperation aus der Oxford University und AstraZeneca (Reuters) einen entschärften Adenovirus, der sich nicht in menschlichen Zellen replizieren kann, als „Fähre“. Das Immunsystem erkennt aber die Corona-Proteine und bildet die passenden Antikörper. Auch die Kooperation aus dem Deutsches Zentrum für Infektionsforschung und der Universität München sowie Universität Marburg hofft, mit ihrem Vektorimpfstoff im September in die klinische Phase treten zu können.

DNA- und RNA-Impfstoffe

Sie sind der Hype pur – genetische Impfstoffe. Der Clou dahinter: Da sich Viren nicht selbst vermehren können, greifen sie auf die Maschinerie der Wirtszellen zu: Sie dringen in Zellen ein und lassen dort ihr Viruserbgut ablesen, das als Bauplan dient, um einzelne Teile des Virus nachzubauen. So lässt es sich vervielfältigen, um im Anschluss andere Zellen zu befallen. Diesen Trick nutzen nun Forscher: Spritzt man dem Körper einen genetischen Bauplan, kann in den Körperzellen dieser Teil des Erregers selbst gebaut werden. Und somit das Immunsystem mit einer möglichst umfassenden Immunantwort, die einer natürlichen gleicht, reagieren lassen. Im Falle von Sars-CoV-2 geht es dabei um das Spike-Protein. Die große Unbekannte dabei: Die Methode ist noch relativ neu, bisher ist noch kein genetischer Impfstoff zugelassen. Da RNA im Gegensatz zu DNA nicht in das menschliche Erbgut eingebaut werden kann, ist diese mRNA-Impfstofftechnologie sicher und besonders aussichtsreich.

Das Tübinger Unternehmen CureVac ist Vorreiter dieser mRNA-Technologie. (ausführlicher Artikel: CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?). Ebenso wie das Mainzer Unternehmen Biontec, das in Kooperation mit Pfitzer auch mRNA-Kandidaten entwickelt, befindet sich auch CureVac in der klinischen Phase. Die Probanden beider Studien zeigten bisher eine gute Verträglichkeit. Zudem werden bereits Wege gegangen, um die Dosis optimal auszutesten. Wie Biontech verkündete, wurden bereits Antikörper festgestellt, die das SARS-CoV-2 in einem anschließenden Labortest ausschalten konnten. Abhängig von der Impfstoff-Dosis hätten die Geimpften 1,8 oder 2,8 Mal mehr neutralisierende Antikörper gegen das Coronavirus gebildet als Menschen, die bereits mit SARS-COV-2 infiziert waren. Die US-Arzneimittelbehörde FDA reagiert schnell und hat ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für zwei mögliche Biontech-Impfstoffkandidaten genehmigt. Auch CureVac als Pionier der mRNA-Technologie verzeichnet erste gute Ergebnisse, laut Pressekonferenz vom 17. Juni könnten möglicherweise schon im September weitere Studien folgen. Im Anschluss an die nachfolgende Phase II könnte in einer Phase III an besonders stark betroffenen Orten weltweite Studien mit Tausenden von Probanden folgen. CureVac stellt parallel bereits große Mengen an ihrem Impfstoffkandidaten her, um diesen im Erfolgsfall schnell verfügbar zu machen. Aktuell hat CureVac, nach dem Einstieg der Bundesregierung, von der Europäischen Investitionsbank ein Darlehen in Höhe von 75 Mio. Euro für die Entwicklung und Herstellung von Impfstoffen und Fertigstellung seiner neuen Produktionsstätte erhalten. Und zusätzlich ist CureVac aktuell eine Kooperation mit einem weiteren Impfstoffhersteller, Glaxo Smithkline (GSK), eingegangen. Dabei geht es neben der COVID-19-Impfstoffentwicklung auch um RNA-basierten Impfstoffe und monoklonalen Antikörpern zur Bekämpfung von Erregern weiterer Infektionskrankheiten und von Krebs. Dabei soll sich GSK u.a. mit seiner Expertise in sogenannter selbstverstärkender mRNA (SAM) einbringen. Insgesamt soll durch die Kooperation weiteren potenzielle Pandemien schnell entgegengetreten werden.

Der Dritte im Bunde der mRNA-Impfstoffentwickler ist Moderna aus Massachusetts, der seinen Kandidaten ab Ende Juli in einer Phase 3-Studie an rund 30.000 Probanden testen will.

Es wird an allen Rädern gedreht – auch die EU reagiert schnell und setzt ab 18. Juli befristet Auflagen aus: Als Teil der Impfstoffstrategie sollen COVID-19-Medikamente mit genetisch veränderten Organismen (GVO) nun ohne vorherige Umweltverträglichkeitsprüfung klinisch geprüft werden können.

Hersteller von Impfstoffen bei COVID-19 und der aktuelle Stand ist im folgenden Beitrag beschrieben:

Wie sind die Aussichten?

Es gibt Mikroorganismen, gegen die sich einfach keine Impfstoffe entwickeln lassen, wie z. B. gegen HIV und Hepatitis-C-Viren (HCV). Beide Viren sind sehr gut darin, unserem Immunsystem zu entwischen. Und die Immunantwort, die bisher entwickelte Impfstoffkandidaten in unserem Körper auslösen, schützen offenbar nicht vor einer Infektion.

Sollte es bei einer Infektion mit dem neuen Coronavirus genauso sein? Viele Forscher beschreiben, dass bisherige Studienergebnisse dagegensprechen. So entwickelten Rhesusaffen eine stabile Immunantwort, nachdem sie mit einem Impfstoff aus abgetöteten SARS-CoV-2-Viren behandelt worden waren, auch war eine Reinfektion nicht mehr möglich (Science DOI: 10.1126/science.abc1932, 03.07.2020). Ein Grund dafür kann sein, dass sie weniger variabel wie etwa HIV und HCV sind. Bei HIV und HCV hingegen kursieren innerhalb der Bevölkerung zahlreiche Versionen, die sich dazu ständig weiter verändern. Auch wenn sich das neue Coronavirus seit seinem erstmaligen Auftreten in China bereits verändert hat und die neue Version, erstmals in Europa identifiziert, nun dominiert, ist die Mutationsrate noch sehr gering.

Es hat sich aber gezeigt, dass das neue Coronavirus sein Erbgut umarrangieren kann, d. h. es kann kleine Bereiche seiner RNA mit anderen Coronaviren austauschen. Grippeviren machen dies etwas anders: Sie tauschen ganze Gensegmente aus, deshalb muss jedes Jahr der Grippe-Impfstoff angepasst werden. Coronaviren dagegen haben kein segmentiertes Genom. Es wird derzeit davon ausgegangen, dass Veränderungen in dieser Größenordnung für diese Viren vorerst nicht zu erwarten sind.

Möglich ist aber, dass die Wirksamkeit neu entwickelter Impfstoffe nachlässt, da die durch den Impfstoff aufgebaute Immunantwort mit der Zeit abschwächen kann. Man kennt dies bereits von zugelassenen Vakzinen gegen andere Erreger. Es könnte also sein, dass wir – sobald ein wirksamer Impfstoff verfügbar ist – uns mehrmals im Leben impfen lassen müssten.

Es hat sich inzwischen gezeigt, dass vor allem bei Personen mit nur wenigen oder gar keinen Symptomen schon bald nach einer Infektion keine Antikörper im Blut mehr nachweisbar sind. Bluttests der ersten Corona-Patienten in München Ende Januar weisen bei vier der neun Patienten eine inzwischen sinkende Zahl an neutralisierenden Antikörper nach. Auch in China hat man bereits solche Beobachtungen machen können (Nature 18. Juni 2020, doi.org/10.1038/s41591-020-0965-6).

Nach Ansicht vieler Virologen ließe sich damit nicht aber zwingend Rückschlüsse ziehen, dass keine Immunität mehr vorläge – vielmehr könne der Schutz von kürzerer Dauer sein. Wie hoch der Antikörperspiegel und die Neutralisationsaktivität für einen sicheren Schutz muss, um einen ausreichenden Schutz vor der Erkrankung zu gewährleisten, muss dies für SARS-CoV-2 noch erforscht werden. Dennoch lassen solche Ergebnisse Tests oder gar Immunitätspässe fragwürdig erscheinen. Aber:

Eine Immunität beruht nicht nur auf Antikörper, die im Blut patrouillieren. Es geht immer um das gesamte Immunitätsgeschehen, und das schließt neben Antikörpern auch Immunzellen ein. T- und B-Lymphozyten bilden zum einen Gedächtniszellen, die nach einer erneuten Infektion sowohl Antikörper neu bilden als auch weitere Immunzellen (z. B. Fresszellen) sowie Enzyme und Substanzen (wie Interferone) auf den Plan rücken lassen. Wie komplex unser Immunsystem ist, um Krankheitserreger wirksam zu bekämpfen, ist hier beschrieben.

Vor allem auch für die Impfstoff-Entwicklung ist die Kenntnis der Immunantwort relevant: Eine aktuelle Studie (Cell, 7. Juli 2020, doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.044) einer Kooperation aus Wissenschaftlern aus Köln, München, Tübingen, Marburg, Frankfurt und Israel in Zusammenarbeit mit dem DZIF fokussieren sich auf die neutralisierenden Antikörper für die passive Immunisierung. Sie konnten aus dem Blut genesener Covid-19-Patienten Teile der Antikörper-Bildung entschlüsseln, hochpotente Antikörper identifizieren und 255 neutralisierende Antikörper im Labor nachbauen. Mit solchen künstlich hergestellten Antikörpern könne man schnelle Ausbrüche an entsprechenden Orten schnell stoppen. Als passive Immunisierung und auch Therapie. Erste klinische Prüfungen sollen Ende des Jahres beginnen.

Eine weitere wichtige und hoffnungsvolle Erkenntnis dabei: Die neutralisierenden Antikörper werden vom Körper schnell gebildet, da sie keinen längeren Reifungsprozess durchlaufen müssen, um SARS-CoV-2 effektiv zu erkennen und zu neutralisieren. Denn die Wissenschaftler konnten im Blut aus Spenden vor Auftreten der COVID-19-Pandemie B-Zellen identifizieren, die ähnliche Vorstufen für SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörper aufwiesen. Man könne demnach annehmen, dass SARS-CoV-2-Antikörper rasch vom Immunsystem gebildet werden, zum Beispiel in Folge einer aktiven Immunisierung. Das wäre ein hoffnungsvoller Blick in die Zukunft – denn so könnte ein aktiver Impfstoff einen schnellen Schutz bieten.

Auch wenn Anstrengungen unternommen werden, Verfahren zu beschleunigen, um geeignete Impfstoffe zu finden, können unter dem Nutzen-Risiko-Aspekt bestimmte Probanden-Studien nicht abgekürzt werden. Sicher ist: Es müssen mehrere Arten an Impfstoffen getestet und viele Wege gegangen werden, um möglichst die gesamte Bevölkerung verlässlich schützen zu können. Zumindest auf dieser Ebene verliert das Monopol-Denken an Gewicht.

 

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