(aktualisiert am 03.08.2020)

Um Coronaviren dauerhaft bekämpfen zu können, richtet sich der Fokus vor allem auf Impfungen. Doch wie verläuft die Virus-Reise und was passiert dabei mit unserem Immunsystem, sowohl bei Infektion als auch Impfung?

 

Viren sind nicht selbstständig lebensfähig und haben keinen Stoffwechsel. Um sich zu vermehren, müssen sie die Wirtszelle entern und für ihre Zwecke umfunktionieren. Um den Viren nicht länger als Wirt zu dienen, müssen wir sie bekämpfen – am effektivsten mit Impfungen. Da Viren weder einen Energiestoffwechsel betreiben noch Hüllmembranen aufbauen, sind Antibiotika keine Waffe. Doch wo liegen dann die Angriffsstellen?

 

Viren: Einfach, aber – aus ihrer Sicht – genial

Viren bestehen im Grunde nur aus einer eingekapselten Ladung Erbgut. Was in ihrem Erbgut festgeschrieben ist? Im Prinzip ihre Bauanleitung, um sich in vielfachen Kopien zusammenzubauen: Zum einen lassen sie in der Zelle von der Maschinerie des Wirts ihr genetisches Material vervielfältigen. Coronaviren bringen dafür sogar das benötigte Enzym (Polymerase) selbst mit. Weiterhin enthält das Virusgenom die Bauanleitung für die Kapsel: So wird in der Wirtszelle auch die Proteinkapsel hergestellt, die das Virus-Erbgut schützend umgibt. Hüllenlose Viren, die nur diese Kapsel und keine weitere Hülle besitzen, sind für den Menschen weniger gefährlich, da sie aufgrund der fehlenden Hülle weniger mutieren und keine Tarntricks haben.

Umhüllte Viren, zu denen Coronaviren gehören, umgeben ihre Viruskapsel durch eine zusätzliche Membran. Sie besteht aus einer Doppellipidmembran, in die Proteine eingelagert sind. Um sich die Bauanleitung dafür zu sparen, klauen sich die Viren diese Hülle vom Wirt, indem sie einfach durch die Zellmembran von innen nach außen hindurchknospen und dabei ein Stück davon um sich wickeln. Dazu lagern sie noch eigene Proteine ein, die zuvor ebenfalls von der Wirtszelle im Zellinnern hergestellt wurden. Umgekehrt betrachtet, können die Viren leicht in die Zelle eindringen, denn ihre Hülle kann einfach wieder mit der Zellmembran verschmelzen und so die erbgutgefüllte Kapsel in den Innenraum freisetzen. Warum ist die Kenntnis darüber so wichtig? Weil es ein entscheidender Angriffspunkt ist, um die Virus-Reise zu beenden:

  • Äußere Barriere durch Händewaschen: Seifenmoleküle, bestehend aus einem wasser- und einem fettliebenden Teil, brechen die Fetthülle des Coronavirus auf. Ohne Schutzhülle kann sich das Virus nicht mehr vermehren.
  • Das detailgenaue Wissen über die Andockstelle des Virus in die menschliche Zelle kann der Ansatz für Entwicklung von Impfstoffen und antiviralen Mitteln darstellen.
    Eine neue, aber vielverprechende Impfstoff-Methode entwickelt u. a. das Tübinger Unternehmen CureVac, das aktuell in die klinische Phase gestartet ist. Die Probanden haben den Impfstoff bisher gut vertragen. Im nächsten Schritt, ab KW 27, soll die Dosis nun erhöht werden. Mehr Hintergrund-Informationen: CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?

 

Wie befällt das Coronavirus die Zelle?

Doch wie dringt das Virus in unseren Körper ein? Die Haut ist eine geschlossene Barriere. Und auch durch Nahrunsgmittel verspeist lässt die Magensäure dem Virus keine Chance. Günstiges Einfallstor sind daher Nase, Mund oder Augen, wodurch das Virus schnell in Zellen des Rachenbereichs eindringen kann.

Die Zacken des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) sind Virusproteine, die in die Lipidmembran eingelagert sind und zusätzlich Zuckerreste tragen. Sie mögen vielleicht an eine Krone erinnern, woher es auch seinen Namen hat, letztendlich krönen diese Virus-Andockprotein aber in einer Geheimwaffe: Getarnt als Protein, das üblicherweise an Zellen zur Signalübertragung andockt, passen sie wie ein Schlüssel zum Schlüsselloch an Zellrezeptoren und binden mit einem Teil daran.

Das Virus kann die Zellen nur befallen, wenn der Aufbau der Bindungsstelle genau passt: Sie besteht auf viraler Seite aus diesem Virus-Andockprotein, Spike-Protein genannt, auf Wirtszell-Seite aus Rezeptoren, die in die Zellmembran eingelagert sind. Nicht alle Körperzellen tragen die gleichen Rezeptoren. Bei den Coronaviren beispielsweise ist das virale Andock-Protein so gebaut, dass es an den zellulären ACE2-Rezeptor andocken kann. Diese befinden sich vor allem auf menschlichen Atemwegs- und Lungenzellen, aber auch auf anderen Zellen und Organen (wie Darm-, Herzmuskel-, Nieren- und Immunzellen). Vor dem Anheften legt das Spike-Protein seine Gestalt in einer bestimmten Form frei, um sich so in eine für den Zellrezeptor passende Form bringen1, 2. Hot Spot: Denn genau hier liegt ein bedeutender Angriffspunkt, auf den sich Wissenschaftler – von Modellierern, Biotechnologen, Medizinern bis zu Simulationstechnikern – stürzen, um wirksame Therapien zu ermöglichen.

Sobald die Virus-Proteinhülle mit der Zellmembran verschmilzt, dringt das Virus in die Zelle ein und entlässt dort sein genetisches Material, im Fall des neuen Coronavirus: RNA. Wie fiese Computerviren schreibt es das zelleigene Bauprogramm um und verwandelt die Wirtszelle in eine Virenfabrik. Es entstehen somit viele identische Viruskopien, bis die Zelle Selbstmord beginnt, zerfällt und so die ausgeschwärmten Viren weitere Zellen infizieren.

Es ist üblich, dass sich Viren mit der Zeit verändern. Sie müssen ihr Genom ständig kopieren, um sich zu vermehren. Und dabei können sich Fehler einschleichen, die oft aber keine Auswirkung haben. Coronaviren können die Reparaturmechanismen des Wirtszellkerns nicht benutzen. Sie besitzen aber auf ihrer RNA dafür eigene, die verhindern, dass sich bestimmte Mutationen anhäufen. Das kann der Grund sein, dass viele antivirale Medikamente, die darauf abzielen, definierte Mutationen zu indizieren, nicht gut ansprechen (Nature-Artikel „Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic„, 04. Mai 2020).
Es gibt aber auch Mutationen, die dem Virus einen Vorteil bieten. Denn sein einziges Ziel ist die Vermehrung. Anfang Juni entdeckten Forscher des Scripps Research Instituts aus Florida (The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity; 11.06.2020) eine Mutation, D614G genannt. Sie würde das Virus aufgrund der höheren Viruslast ansteckender, aber nicht stärker kank machen. Der Grund dafür sei laut der Forscher die deutlich größere Dichte an funktionierenden Spike-Proteinen, die so die Körperzellen leichter befallen könnten. Die Virus-Last wäre demnach höher.

 

Wie reagiert unser Immunsystem?

Unser Immunsystem hat das grundlegende Potenzial, zwischen „selbst“ und „nicht selbst“ zu unterscheiden und macht fremde Moleküle und Zellen unschädlich bzw. entfernt sie. Auch ist es in der Lage, entartete Zellen zu erkennen. All dieses erkannte Material wird Antigen (Ag) genannt.

Bei so vielen Angriffen ist verständlich, dass die Abwehrmechanismen in unserem Organismus vielfältig aufgestellt sind. Dabei sind sie eng miteinander verflochten.

 

Erste Barriere

Als erste Barriere dient eine Reinigungs-Armada. Von unserer Haut mit dem Säureschutzmantel, über Schleimsekret produzierende Schleimhäute bis hin zu Flimmerhärchen zum besseren Abtransport sind viele Fraktionen an vorderster Verteidigungsfront aufgestellt.
Einige dieser Abwehrfunktionen haben bereist aktive Immunfunktionen:

  • Äußere Hautzellen produzieren antimikrobielle Substanzen (große Eiweißmoleküle), Talg- und Schweißdrüsen bilden Milch- und Fettsäuren, die Mikroben hemmen. In der Haut befinden sich auch bereits Zellen des Immunsystems (Mastzellen, Lymphyzyten).
  • Schleimhäute der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts sowie Urogenitaltrakts: Sie alle enthalten antimikrobielle Substanzen (u.a. Lysozyme, AgA-Antikörper).

Hat es ein Erreger geschafft, diese erste Barriere zu durchbrechen, treten zwei miteinander verflochtene Immunantworten in Aktion, die angeborene sowie die erworbene Abwehr:

 

Unspezifische (angeborene) Abwehr

Es kann direkt loslegen, da dieses Form der Abwehr ohne früheren Kontakt mit dem Erreger wirksam arbeitet (d. h. kein immunologisches Gedächtnis benötigt). Es erkennt unspezifisch großflächig verteilte Antigen-Moleküle. An der unspezifischen Abwehr sind vorrangig Leukozyten (weiße Blutkörperchen) beteiligt, die sich in viele weitere Blutzellen untergruppieren und im Blut, in Schleimhäuten, Gewebe und Lymphknoten befinden:

  • Fresszellen: Bei einer Infektion werden Fresszellen aktiviert, sie erkennen z. B. die Oberflächenproteine der Viren als körperfremd und machen das Virus unschädlich. Es gibt mehrere Arten:
    • Neutrophile Granulozyten: Sie liegen im Blut und Gewebe vor und machen den Großteil der Leukozyten aus. Während einer entzündlichen Reaktion (z. B. durch Infektion) werden sie durch bestimmte Signale und Moleküle der Blutgefäßwand alarmiert. Sie haben gleich drei Waffen:
      Zum einen umschließen sie den Erreger, der dann durch bestimmte Enzyme und Moleküle verdaut wird (Lysozyme, reaktive O2-Verbindungen etc.). Außerdem geben ihre Granula-Vesikel Substanzen in die Umgebung ab und töten dadurch den Eindringling, ohne ihn umarmen zu müssen. Und schließlich können Neutrophile bestimmte Strukturen („Neutrophile Extracellular Traps“) bilden, die die Erreger binden und dadurch unschädlich machen.
    • Monozyten: Sie befinden sich als Vorläuferzellen im Blut. Werden sie durch einen (Makrophagenkolonie-stimulierenden) Faktor aktiviert, werden sie zu Makrophagen:
    • Makrophagen: zerstören Organismen, die in der Zelle vorliegen. Sie bilden Zytokine, also spezielle Eiweiße, die als Botenstoffe die Abwehrreaktion des Körpers steuern. Sie aktivieren auch weitere Immunzellen.
      Einige Zytokine lösen Fieber aus und machen vielen Eindringlingen aufgrund der höheren Körpertemperatur hier bereits den Garaus. Die erhöhte Temperatur beschleunigt Stoffwechselprozesse, Immunzellen können effektiver arbeiten. Andere Zytokine, wie Interferone, mobilisieren neutrophile Granulozyten. Neutrophile Granulozyten nehmen daraufhin zu, binden die Erreger mittels Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche und bauen sie ab.
  • Natürliche Killerzellen: Neben Fresszellen rücken Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) auf den Plan. Sie können auf verschiedenen Wegen abnormale Zellen wie Tumor- oder virusinfizierte Zellen mit ihren spezifischen Rezeptoren erkennen und abtöten. Die befallene Zelle wird also zum Selbstmord angeregt.

 

Spezifische (erworbene) Abwehr

Damit diese Form der Abwehr in Gang kommt, muss das Antigen zuvor worden präsentiert sein. Es braucht also Zeit, um sich nach der ersten Begegnung mit einem Eindringling zu entwickeln.

Hierbei wirken zwei verschiedenen Zellpopulationen mit unterschiedlichen Aufgaben:

  • T-Lymphozyten (T-Zellen; T steht für Thymus, dem Bildungsort im heranwachsenden Organismus) prüfen die Membranzusammensetzung der Körperzellen auf Veränderungen, töten als T-Killerzellen virenbefallene Zellen ab und bilden T-Gedächtniszellen aus. Außerdem unterstützten sie als T-Helferzellen die weitere Immunzell-Population bei ihrer Reifung: die B-Lymphozyten. Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verflochten.
  • B-Lymphozyten (B-Zellen; B steht für bone marrow, ursprünglich für bursa) stellen spezifische Antikörper her. Auch B-Lymphozyten bilden einen Klon aus Gedächtniszellen.

Die Antikörper-vermittelte Immunabwehr (humorale Abwehr)

Diese Art der Abwehr richtet sich gegen Erreger, die frei im Blut oder in der Lymphflüssigkeit vorliegen. Sie ist eine Antikörper-vermittelte Abwehr  und wird auf zwei Arten in Gang gesetzt:

Zum einen kann ein Antigen (körperfremdes Molekül) direkt B-Zellen aktivieren. Dadurch werden Antikörper-produzierende Zellen und in der Folge Antikörper gebildet. Die Antikörper binden körperfremde Moleküle oder Zellen und kennzeichnen sie zum Abbau durch Fresszellen.

Häufiger ist der andere Weg: Ein Antigen wird zunächst von einem Makrophagen oder einer B-Zelle aufgenommen und in Bruchstücke zerlegt. Die Bruchstücke werden an Oberflächenproteine gebunden und so dem lymphatischen System präsentiert. Und hier findet die Zusammenarbeit dieser Antigen-präsentierenden Zelle mit T-Zellen statt: T-Zellen mit dem passenden Antigen-Rezeptor für die Oberflächenproteine (sog. T-Zell Rezeptor, in Wechselwirkung mit CD4 und CD8) werden zur Teilung angeregt. Sie bilden eine bestimmte T-Helferzellen-Fraktion. Diese aktivieren wiederum B-Zellen, die sich teilen und zu Antikörper-bildenden Zellen differenzieren. Die frei zirkulierenden Antikörper binden das Antigen und markieren es für die Zerstörung durch andere Immunzellen. Bei diesen Schritten sind Zytokine (Interferone) beteiligt. Einige der B- und T-Zellen entwickeln sich zu Gedächtniszellen. Ist kein Antigen mehr da, nimmt die Produktion neuer Antikörper ab.

Lösliche, freie Antikörper wirken zwar sehr gut gegen Krankheitserreger, die sich außerhalb der Zellen befinden, schützen aber kaum gegen Viren. Viren sind durch die durch die Membranen ihrer Wirtszellen geschützt. Hier hat die Evolution eine raffinierte Abwehrstrategie entwickelt: die zellvermittelte Immunität.

Die zellvermittelte Immunabwehr

Sie richtet sich gegen körpereigene Zellen, in die Erreger eingedrungen sind. Auch wenn sich die Eindringliche verstecken wollen, haben die Wirtszellen einen genialen Mechanismus zum Schneiden der Eindringlinge (durch Enzyme) und Vorzeigen von Bruchstücken entwickelt. Die Bruchstücke werden von bestimmten Zellmembranrezeptoren nach außen präsentiert. Sogenannte Killer-T-Zellen berühren sie und tasten den gesamten Rezeptor ab und spüren so das gebundene körperfremde Bruchstück auf. Dann machen sie von ihrer Lizenz zum Töten Gebrauch: Sie lösen sie den Zelltod dieser Wirtszelle aus.

Es wird deutlich: Das Immunsystem, das bis heute noch nicht im Detail verstanden ist, ist eng miteinander verknüpft. Für eine erfolgreiche Therapie bzw. Prophylaxe wünscht man sich deshalb das komplette Programm, um den Erregern wie in einer natürlichen Infektion von allen Seiten und mit allen Waffen entgegentreten zu können. Der große Traum aller Impfstoffentwickler.

 

Neutralisierende Antikörper als Therapie

Antikörper können eine extrem präzise Waffe darstellen, denn diese maßgeschneiderten Peptidmoleküle lagern sich hochspezifisch und gezielt an bestimmten Strukturen auf der Oberfläche von Erreger an. Nach einer Infektion mit Sars-CoV-2 bildet, wie beschrieben, das Immunsystem verschiedene B-Zelllinien. Sie alle haben sich spezifische Merkmale von Teilen eines viralen Oberflächenproteins „gemerkt“. Die Zelllinien werden zu Antikörperfabriken, sie setzen also massenhaft passende Antikörper für dieses eine Oberflächenmerkmal frei.
Gewinnt man Blutplasma genesener Covid-19-Patienten, kann dies hunderte Antikörper enthalten, die sich jeweils leicht unterscheiden. Im Fokus stehen dabei neutralisierende Antikörper. Mehr dazu, über Probleme und prospektive Forschungsentwicklung, ist im Blog „Immunisierung und Impfung – Coronavirus-Hard Facts“ beschrieben.

 

Und was passiert im Körper bei Infektion mit SARS-CoV-2?

Das immunologische Gemetzel im ersten Stadium wird als Husten, Halsschmerzen, Schnupfen wahrgenommen, meist begleitet von Fieber. Die oberen Atemwege betreffen den Hals und auch die Nase. Ein Studie, publiziert in der Fachzeitschrift „The Cell“, zeigte, dass die Dichte des ACE2-Rezeptors entlang der Strecke von den oberen zu den unteren Atemwegen abnimmt. In der Studie waren in den Zellen der Nasenschleimhaut mehr dieser Andockstellen vorhanden als in den Zellen des Rachens und der Bronchien.

Zunächst wird eine unspezifische Immunantwort in Gang gesetzt und die Expression von Zytokinen erhöht. Gleichzeitig werden Virus-Proteinstücke auf der Zelloberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen den Zellen des spezifischen Immunsystems präsentiert: Es kommt zu einer spezifischen Immunreaktion gegen das Virus, mit Bildung von T-Zellen und Antikörper-produzierenden B-Zellen.

Viren, die im ersten Schritt den Fresszellen entkommen, breiten sich weiter aus und wandern in die unteren Atemwege. Das Immunsystem läuft dann auf Hochtouren:  Manche Enzyme verursachen im Körper steigendes Fieber, andere aber zerstören neben den Viren auch die Zellen der Lunge. In den meisten Fällen kommt unser Immunsystem mit der Infektion klar. Ist das Immunsystem jedoch geschwächt, kann es überreagieren: Es versucht verzweifelt, die infizierten Zellen zu entfernen und greift auch andere Zellen an. Die Lungen sind dann nicht mehr fähig, genug Sauerstoff aufzunehmen, Lungenbläschen sind verdickt und verstopft. In diesem Stadium müssen Ärzte über eine Sonde Sauerstoff zuführen.

 

Auch wenn Viren definitionsgemäß nur eine Grenze zwischen lebendem Organismus und toter Materie darstellen, versuchen sie geradezu, uns Grenzen aufzuzeigen. Dennoch ist die Forschung rasant: Immunologische Zusammenhänge werden aufgeklärt, Angriffspunkte im Infektionsgeschehen entdeckt und Möglichkeiten zu Therapien unter Höchstgeschwindigkeit analysiert. Es müssen sich ja nicht immer nur Viren weiterentwickeln.

 

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1 Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, Science  13 Mar 2020
2 Coronaviren: Von Erkältungskrankheiten zu COVID-19, Deutsches Primatenzentrum, Leibniz-Institut