(aktualisiert: 15.09.21) Welcher Coronavirus-Impfstoff schützt zuverlässig vor COVID-19 – und das möglichst lange gegen alle Varianten? Der Erkenntnisstand der einzelnen Impfstoffentwicklungen.

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Weltweit ringen Pharmakonzerne, Universitäten und Forschungsinstitutionen mit rund 300 Impfstoff-Kandidaten um den Beweis eines wirksamen Schutzes vor Coronavirus-Infektionen. Mehr als 115 klinische Prüfungen sind bereits angelaufen (aktualisierte Karte: WHO). Die mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna werden weltweit verimpft. Neben den neuartigen mRNA-Impfstoffen befinden sich Vektor-Impfstoffe des britisch-schwedischen Unternehmens AstraZeneca und des US-Pharmariesen Johnson & Johnson in der Impfkampagne. Tot- und Lebendimpfstoffe sind in Europa bisher noch nicht zugelassen. Und es gibt noch einen weiteren Anwärter: Proteinbasierte Impfstoffe, wie der von Novavax.

zum Überblick: COVID-19-Impfstoffe

 

Schutz durch Coronavirus-Impfstoffe – weltumspannendes öffentliches Gut

Grundvoraussetzung ist, dass der Nutzen und die Sicherheit eines Impfstoffs höher sind als das Risiko durch Erkrankungen und verbleibende Organschäden einer SARS-CoV-2-Infektion.

 

Der Traum eines guten Impfstoffs? Ganz klar: Ein komplettes Anwerfen des stark ineinander vernetzen Immunsystems, das neuralisierende und bindende Antikörper auf den Plan rückt, B- und T-Zellen aktiviert, Gedächtniszellen ausbildet, Makrophagen (Fresszellen) aktiviert sowie Enzyme und bestimmte Botenstoffe (Zytokine, z. B. Interferone u.a. Interleukine) ausschütten lässt. Auf Kaskadenwegen kann so eine Abwehrreaktion in Gang gesetzt werden.

Die Immunantwort findet auf verschiedenen Wegen statt.

Antikörper und T-Zellen
Selbst wenn der Titer gebildeter Antikörper im Blut nach einer Infektion oder Impfung mit der Zeit in Tests abnimmt, kann auf zellulärer Ebene eine Aktivierung von T-Lymphozyten und Ausbildung von Gedächtniszellen wirksam werden. Antikörper können so schnell wieder gebildet werden. Die meisten Antikörpertests konzentrieren sich nur auf neutralisierende Antikörper, also solche, die das Virus hindern, eine Wirtszelle zu infizieren. In der Immunantwort gibt es aber auch weitere bindende Antikörper und unterstützende T-Zelltypen. Das angeborene Immunsystem schüttet beispielsweise natürliche Killerzellen aus, die das Virus vernichten. Beim spezifischen Immunsystems kommt es auf die richtige Balance der aktivierten T-Zellen (CD8+ und CD4+) an. Einige wirken als Gedächtniszellen, bei einem erneuten Angriff durch den Erreger erkennen sie diesen schnell und setzen die Antikörperproduktion in Gang. Andere markieren die infizierte Zelle zur Vernichtung, wieder andere heften sich an die Viruszelle und signalisieren Fresszellen, das Virus aufzunehmen und so inaktiv zu machen. Bei den T-Helferzellen ist ein ausgewogenes Verhältnis in ihrer Subpopulation entscheidend: So soll ein optimaler Spiegel an Zytokinen (wie Interferon und Interleukine) ausgeschüttet werden, die entzündungsfördernde Prozesse einleiten. Jedoch nur in einem Maß, die zur Vernichtung des Erregers führt. Ein Übermaß an Entzündungsreaktion würde nämlich zum gefürchteten Zytokinsturm führen.
Schwere der Krankheit abmildern
Es wäre also auch möglich, dass es zwar zu einer (erneuten) Infektion kommen kann, diese aber schnell zum Stillstand kommt oder dass die Schwere der Krankheit gemildert wird. Um Zusammenhänge aufzudecken, in welchen Fällen und auf welche Weise Gedächtniszellen eine Rolle spielen, werden aktuell noch mehrere Studien durchgeführt und ausgewertet. Die am 2. Oktober 2020 publizierte Science-Studie lässt vermuten, dass eine Hintergrundimmunität durch früheren Kontakt mit anderen Coronaviren in einzelnen Fällen eine gewisse Rolle spielen kann. Inzwischen gibt es weitere Studien, die sich auch mit den Mutanten befassen.
Warum gibt es z. B. bei HIV noch keinen Impfstoff?
Jedes Impfstoffunternehmen wünscht sich für einen verlässlichen Schutz eine möglichst komplette, ausgewogene Immunantwort, um Erreger wirkungsvoll zu bekämpfen. Denn während Impfstoffe gegen einige Infektionskrankheiten (wie Masern) einen guten Schutz bieten, gibt es noch immer keine verlässlichen Ansätze gegen beispielweise Malaria, HIV, Tuberkulose oder auch SARS-CoV-1. Bei jedem Erreger steht man vor anderen Herausforderungen, bei HIV etwa vor seiner komplizierten Oberflächenstruktur und extrem schnell ändernden Gestalt der Virushülle von einer Generation zur nächsten.
In der aktuellen Pandemie durch SARS-CoV-2 hatte sich die Anfangssituation etwas anders gestaltet: Zum Oberflächenprotein von SARS-CoV-2 hatte man bereist viel Erfahrung aufgrund der umfassenden Daten zu den nahe verwandten Coronaviren SARS-1 (seit Ausbruch 2002) und MERS (seit Ausbruch 20102). Bisherige Zwischenergebnisse mit den bereits entwickelten und zugelassenen Impfstoffen gegen den Wildtyp und auch gegen die britische Variante noch immer vielversprechend. Gegen die südafrikanische Variante weisen erste Studien auf eine auf eine etwas reduzierte Wirksamkeit hin – zumindest auf Antikörperebene. Deshalb werden aktuell Impfstoff-Kandidaten gegen möglichst alle auftretenden Mutationen optimiert, so auch die von CureVac, für die man im ersten Halbjahr ’21 eine Zulassung erhofft.

 

Rückenwind zur schnellen Impfstoffentwicklung

Durch staatliche Anreizmechanismen, allem voran aus der EU sowie USA, wird das finanzielle Risiko nicht allein auf Pharmakonzerne gelenkt. Stattdessen können die sonst zögerlichen, jahrelangen hintereinandergeschaltenen Schritte der Impfstoffentwicklung parallelisiert werden.

Zudem konnte gleich zu Beginn im Januar 2020 das genetische Konstrukt aufgrund bekannter Sequenzdaten des verwandten Virus SARS schnell erstellt werden. Auch kann auf bekannten Impf-Rohkonstrukten als Basis mit bekannter Datenlage aufgebaut werden. Und neben den simultan getesteten Studienzentren, bei denen u.a. auch hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen werden, finden bei vielen Projekten inzwischen fortlaufend Datenübermittlungen an Kontrollbehörden statt, die diese Studien primär und mit erheblich aufgestockten Ressourcen abhandeln und mit Experten bewerten.

 

Überblick über bedeutende COVID-19-Impfstoffe und Entwickler

mRNA-Impfstoffe
Vektor-Impfstoffe
Proteinbasierte Impfstoffe
Totimpfstoffe

1.) mRNA-Impfstoffe

In der Pandemie-Eindämmung wird ihnen eine entscheidende Rolle zugeschrieben: mRNA-Impfstoffe. Dabei dreht es sich um das Biomolekül Ribonukleinsäure, das Körperzellen anweist, Proteine zu produzieren: in diesem Fall Oberflächenproteine des neuen Coronavirus bzw. Teile davon. Der Körper erkennt diese virusähnlichen Proteine als fremd und kann so eine Immunantwort gegen das Coronavirus auslösen. Der Vorteil der Verwendung von RNA gegenüber DNA ist, dass sich dieses Biomolekül nicht in das Genom integriert.

Ausführlicher Artikel zu mRNA-Impfstoffen: mRNA-Impfstoffe – Was macht sie so besonders?

 

BioNTech / Pfizer

Grundlagen
Auch BioNTech (seit Herbst 2019 an der US-Technologiebörse Nasdaq) entwickelt – neben Immuntherapien gegen Krebs und Auroimmunkrankheiten – Impfstoffe auf mRNA-Basis. Ihr Impfstoff-Kandidat Comirnaty® enthält 30 μg RNA und liegt damit zwischen dem von Moderna (100 µg) und dem in der Zulassungsstudie befindlichen Kandidaten von CureVac (12 µg).

Studienlage
Nach Großbritannien haben rund 40 weitere Staaten den BNT162b-Impfstoff zugelassen. Am 21. Dezember 2020 erhielt der Impfstoff in der EU die Genehmigung für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren, die Zulassung wurde Ende Mai 2021 für Kunder ab 12 Jahren ausgedehnt. Die STIKO spricht eine Impfempfehlung für alle 12- bis 17-Jährigen aus (Infoblatt des RKI). BioNTech/Pfizer planen, ihren Impfstoff auch für jüngere Kinder zuzulassen.

Zusammen mit dem US-Partner Pfizer hat BioNTech/Pfizer seit Ende Juli 2020 die globale COVID-19 Studie in Phase 2/3 an rund 150 Studienzentren in den USA, Brasilien, Argentinien und Europa durchgeführt.

Am 10. Dezember 2020 veröffentlichten BioNTech/Pfizer die Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit aus der Phase-3-Zulassungsstudie ihres Impfstoffs BNT162b2 im New England Journal of Medicine, so auch zu Nebenwirkungen und Immunität, zusammengefasst. Die Daten sind Teil der bei Behörden auf der ganzen Welt eingereichten Zulassungsanträge, einschließlich der FDA und der EMA. Bereits am 18. November 2020 gaben BioNTech/Pfizer die Abschlussanalyse der laufenden Phase-3-Studie mit dem Impfstoffkandidaten BNT162b bekannt.

Studiendaten aus Phase 2b/3:

  • 43.448 Probanden ab 16 Jahren randomisiert getestet: 21.720 erhielten BNT162b2 und 21.728 ein Placebo.
  • Über 40 % der Probanden sind laut Unternehmen im Alter von 56 bis 85 Jahren.
  • BNT162b2 wurde in zwei Impfungen von je 30 µg in einem Abstand von 21 Tagen verabreicht.
  • Die Analyse wurde nach 170 bestätigten COVID-19-Fällen durchgeführt: 8 Fälle wurden in der Gruppe, die BNT162b2 erhalten hatten, festgestellt und 162 in der Placebogruppe. Dies ergibt eine Wirksamkeit von 95%.
  • Wirksamkeit sowie Verträglichkeitsprofil seien in der gesamten Studienpopulation unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass-Index oder bereits existierenden Vorerkrankungen.
  • Ingesamt waren die Nebenwirkungen bei älteren Studienteilnehmern weniger und schwächer ausgeprägt.

Eingeschlossen wurden Probanden mit oder ohne vorheriger SARS-CoV-2-Infektion. Laut BioNTech konnte der Schutz sieben Tage nach der zweiten Dosis ermittelt werden, d. h. 28 Tage nach Beginn der Impfung. Auch bei über 65-Jährigen, die 41 % der weltweiten Studienteilnehmer ausmachten, lag die Wirksamkeit über 94 %. Zusätzlich wurden rund 100 Jugendliche zwischen 12 bis 15 Jahren in der Abschlussanalyse eingeschlossen.

Zuvor konnten BioNTech/Pfizer aufgrund der fortgeschrittenen Ergebnisse Anfang Oktober 2020 den sogenannten „Rolling-Review“-Einreichungsprozess zur fortlaufenden Überprüfung ihres Kandidaten bei der EMA einleiten: Arzneimittelhersteller können bei ihr schon vor dem kompletten Zulassungsantrag einzelne Ergebnisse zu Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Präparats einreichen. Die Bekanntgabe zu Phase-1-Daten erfolgte am 14. Oktober 2020 im New England Journal of Medicine.

Wirksamkeit gegen Varianten
Weitere Daten des Impfstoffs, dessen Zusammensetzung der EMA vorgelegt wurde, belegen eine leichte Reduktion der Wirksamkeit gegen die sich aktuell rasamt verbreitende Delta-Variante: Laut einer eigenen Vorab-Studie (Preprint) bei vollständigen Geimpften geht die britische Gesundheitsbehörde von einem rund 80-prozentigen Schutz vor einer symptomatischen Erkrankung aus. Eine schottische Studie kam zu einem ähnlichen Ergebnis (The Lancet). Die britischen Gesundheitsbehörde Public Health England (PHE) geht davon aus, dass der Impfstoff bei der Delta-Variante zu 96 Prozent effektiv gegen schwere Verläufe mit Klinik-Einweisung schützt. Wichtig dabei ist aber – wie bei allen COVID-Impfstoffen (außer Johnson & Jonhson) – dass auch die zweite Impfung wahrgenommen wird, denn mit nur einer Impfdosis fällt die Wirksamkeit gegen die Deltavariante rasant ab. Fortlaufende Studien geben weiter Aufschluss. Trotz vereinzelt auftretender Impfdurchbrüche, die das RKI regelmäßig im Wochenbericht verzeichnet, stellt das Robert-Koch-Institut die Effektivität des Impfstoffs nicht infrage. 

Unterstützung
Der BMBF unterstützt mit einer Förderzusage von bis zu 375 Millionen Euro die beschleunigte Impfstoffentwicklung sowie den Ausbau der Produktionskapazitäten und Abfüllanlagen in Deutschland (Novartis, Marburg; Sanofi, Frankfurt). Für das Werk in Marburg hat die EMA Ende März 2021 die Zulassung erteilt. Für die Zukunft sollen so insgesamt ca. 1 Mrd. Dosen pro Jahr hergestellt werden. Bislang hat BioNTech in Europa seinen mRNA-Impfstoff in Belgien, Mainz und weiteren Orten von Produktionspartnern produziert. Mit Rentschler Biopharma SE aus Laupheim wird die flüssige Ausgangsbasis mit dem Wirkstoff gereinigt, konzentriert und steril abgefüllt.

Um eine gerechte Verteilung des Impfstoffs auch für Schwellenländer zu ermöglichen, laufen Verhandlungen mit COVAX. Die Initiative COVAX wurde von Gavi, der Vaccine Alliance, der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) sowie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ins Leben gerufen.

 

 

Moderna

Grundlagen
Bereits im März 2020 hat das Unternehmen aus Massachusetts ihren Impf-Kandidaten mRNA-1273 einer ersten Testperson verimpft – als erste COVID-19-Impfung überhaupt. Der Impfstoff enthält mit 100 μg RNA die größte Wirkstoff-Menge, verglichen mit dem von BioNTech (30 µg) und dem noch in der Zulassungsstudie befindlichen Kandidaten von CureVac (12 µg).

Studienlage
Am 19. November 2020 erhielt der Moderna-Impfstoff  „mRNA-1273“ (Spikevax) eine Notfallzulassung in den USA, anlässlich der positiven Ergebnisse aus ihrer Phase III-Studie. Ihr mRNA-Wirkstoffkandidat hat demnach eine Wirksamkeit von Wirksamkeit von 94,5 Prozent. In der EU ist der Impfstoff seit Anfang Januar 2021 für Erwachsene zugelassen. Im Juni 2021 hat Moderna ihren Coronaimpfstoffs für Jugendliche in der EU beantragt.

Studiendaten aus Phase 2b/3:

  • 30.000 Freiwilligen (darunter 7.000 über 65 Jahre) wurden getestet, bei denen die eine Hälfte den Impfstoff und die andere Hälfte ein Pacebo bekam.
  • BNT162b2 wurde in zwei Impfungen von je 100 µg in einem Abstand von 21 Tagen verabreicht.
  • In der der Studie zugrunde liegenden Daten erkrankten 95 Teilnehmer an Covid-19: 5 Fälle in der 1273-Impfstoff-Gruppe, 90 in der Placebogruppe. Dies ergibt eine Wirksamkeit von 95%.
  • Tests aus den bisherigen Studien sollen laut Moderna eine Reaktion des Immunsystems mit vorübergehenden Nebenwirkungen wie Fieber, Muskelschmerzen, Müdigkeit hervorgerufen haben. Laut Moderna gab es zudem keine schweren Fälle bei Menschen, die den Impfstoff erhielten, verglichen mit elf bei Freiwilligen, die ein Placebo erhielten.

Wie auch der Impfstoff von CureVac soll auch dieses Design bei 5°C lagerfähig sein.

Wirksamkeit gegen Varianten
Moderna hat eine eigene Vorab-Studie (Preprint) anhand Labor-Untersuchungen mit Blut veröffentlicht, nach der die Anzahl der neutralisierenden Antikörper (Titer) gegen Deltaviren im Blutserum Vergleich zum Wildtyp um Faktor 2 bis 3 geringer ausfällt. In einer Pressemitteilung wird dazu eine „moderate Reduzierung der Wirksamkeit“ genannt. Wie bei allen anderen COVID-Impfstoffen (außer Johnson & Johnson) ist für die hohe Wirksamkeit aber die Zweitimpfung entscheidend.

Neuere Studien zeigen, dass der Moderna-Impfstoff eine tendenziell stärkere Immunantwort hervorruft als das Biontech-Vakzin.

 

CureVac

Grundlagen

Auch das Tübinger Unternehmen CureVac, Vorreiter der mRNA-Technologie, entwickelt neben Impfstoffen auch Medikamente gegen Krebs, Stoffwechselkrankheiten und seltene Krankheiten. Für CureVacs COVID-Impfstoff CVCoV startete die Europäische Arzneimittelagentur EMA das beschleunigte  Prüfverfahren, veranlasst durch gute Zwischenergebnisse aus den Studien 2b/3 und der zugrundeliegenden Phase 1. CVCoV enthält den Bauplan für das komplette Spike-Protein und soll eine umfassende Immunantwort bei Verabreichung einer vergleichbar geringen Dosis (12 µg) ermöglichen. Dadurch könnten sich Nebenwirkungen reduzieren und große Produktionsmengen erzeugen lassen. Damit in den Zellen ausreichend große Mengen an Antigen, dem Spike-Protein, produziert wird, verfolgt CureVac ein ausgefeiltes Konzept an mRNA-Optimierungen. Im Vergleich zu den Kandidaten von BioNTech und Moderna ist der mRNA-Wirkstoff von CureVac chemisch nicht modifiziert. Diese natürliche RNA soll eine gute Immunreaktion bewirken, einschließlich Interferon Typ 1-Bildung, was das angeborene Immunsystem aktiviert.

Am 11. Januar 2021 wurde die Studie über die präklinische Phase an Primaten mit nur 8 µg mRNA detailliert veröffentlicht. Sie bestätigt die bisherigen Ergebnisse: Es konnte ein hoher Anteil von Spike-Protein- und Receptor Binding Domain (RBD)-spezifischen bindenden Antikörpern sowie ein hoher Anteil an virusneutralisierenden Antikörpern und T-Zellen gebildet werden.

Studienlage
CureVacs Kandidat CVCoV wird seit 14. Dezember 2020 – und damit einige Monate nach BioNTech/Pfizer und Moderna – in klinischer Phase 2b/3 vorwiegend in  Europa und Lateinamerika (Panama und Peru) getestet.

Am 30. Juni 2021 gab CureVac die finalen Analysen aus der Studie mit knapp 40.000 Probanden und 228 bestätigten Fällen bekannt: Impfstoffwirksamkeit gegen COVID-19-Erkrankung jeglichen Schweregrads beträgt demnach 48 %. In der Kohorte der 18- bis 60-Jährigen beträgt die Wirksamkeit 53 %. Über die gesamten Studienteilnehmer hinweg wird eine Wirksamkeit von 77 % gegen moderaten und schweren Krankheitsverlauf und vollständigen Schutz gegen Krankenhausaufenthalt und Tod erreicht.

Im Gegensatz zu den Studien von Moderna und BioNTech, die noch unter der vorherrschenden Verbreitung des Wildtyp-Virus stattfanden, hat sich bei den CureVac-Studien bereits eine Vielfalt mit 15 Coronavirus-Varianten vorgefunden. Nur in 1 % ließ sich der Wildtyp-Virus nachweisen, der Großteil zählte zu den „variants of concern“, u.a. dem Deltavirus. Die aktuell vorherrschende Virus-Landschaft beeinflusst die Wirksamkeit der Impfstoffe, was die Wichtigkeit der Anpassung der Vakzine an vorherrschende Varianten unterstreicht. So könnte das CureVac-Vakzin interessant für den Impfstoff der 2. Generation bzw. Booster-Impfungen sein.

Gründe für den späteren Einstieg in die Phase 3 sind vielseitig. Entscheidende Rollen spielen u. a. die längere Entwicklungsphase zu Erstellung eines niedrigdosierten und temperaturstabilen Wirkstoff-Konstrukts mit möglichst geringem Nebenwirkungsprofil, das geringere Startkapital zu Beginn der Pandemie und die später eingegangenen Kooperationen. Zum Startpunkt der Phase 3 waren die Impfstoffe von BioNTech, Moderna und kurz darauf auch die Vektorimpfstoffe bereits zugelassen. So konnte das Tübinger Unternehmen erst im April die insg. 40.000 Probanden rekrutieren, da die Bereitschaft aufgrund zugelassener Impfstoffe sank. Auch wurde die Verfügbarkeit der Komponenten zur Herstellung zu diesem späteren Zeitpunkt mehrfach eingeschränkt.

Unterstützung und Kooperationen
Das Unternehmen hatte für u. a. von der dievini Hopp BioTech holding und der Bill & Melinda Gates Foundation Eigenkapitalinvestitionen erhalten hatte, um die um Gründer Ingmar Hoerr entwickelte Technologie voranzutreiben. Am 14. August ’20 konnte CureVac einen erfolgreichen Börsengang an der New Yorker Technologiebörse Nasdaq verzeichnen, es kann der gesamten RNA-Technologie als Schlüsseltechnologie auch in Hinblick auf Krebstherapien einen guten Schub nach vorne bringen.
Seit Beginn der Corona-Pandemie zählt die Schlüsseltechnologie, mit einem mittlerweile mehr als 20 Jahre Erfahrungsschatz, als Sprunginnovation.

Insgesamt 640 Millionen Euro haben im Rahmen der Corona-Pandemie die bundeseigene Kreditanstalt für Wiederaufbau (KfW), die Qatar Investment Authority (QIA) und der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) investiert. Bei der Kooperation mit GSK geht es neben der COVID-19-Impfstoffentwicklung auch um RNA-basierten Impfstoffe und monoklonalen Antikörpern zur Bekämpfung von Erregern weiterer Infektionskrankheiten sowie von Krebserkrankungen.

CureVac hat sein europäisches Produktionsnetzwerk ausgebaut, zur potenziellen Belieferung an die EU sowie auch im Rahmen der Covax-Initiative der WHO an ärmere Länder. Aufgrund der schlechten Ergebisse des ursprünglichen Impfstoffs der 1. Generation wurden die Kooperationen mit dem Spezialchemiekonzern Wacker Chemie und dem Schweizer Pharma-Auftragsfertiger Celonic im Rahmen der Vertragsfrist aufgekündigt. Die strategische Partnerschaft mit Bayer soll bestehen bleiben. Bayer unterstützt in der Studiendurchführung, bei regulatorischen Aufgaben, Entwicklung und Lieferung. Auch Novartis und Rentschler Biopharma seien von der Kooperationsauflösung nicht betroffen. Das Laupheimer Unternehmen Rentschler übernimmt die Herstellung, Aufreinigung und Formulierung des Vakzins. Der Impfstoff, sowohl der 1. als auch 2. Generation, soll eine mindestens dreimonatige Stabilität bei +5 Grad Celsius haben und bei Kühlschranktemperatur lagerfähig sein. Für die Stabilität sind v. a. das genetische Konstrukt und die Lipidhülle ausschlaggebend, also die Verpackung als Lipid-Nanopartikel.

Planungen und Aussichten

CureVac sequenziert bei den Infektionen im Rahmen der laufenden Zulassungsstudie die Viren, um detaillierte Informationen zu bekommen, was zeitaufwendiger ist, aber die aktuelle, reale Situation spiegelt. Gleichzeitig arbeitet CureVac bereits an Impfstoffen der zweiten Generation gegen Varianten und führt parallel Studien dazu durch.
Insgesamt kann im Zuge einer normalen Impfung bei 16- bis 60-Jährigen auch der Booster-Impfung der Impfstoff, wie die der anderen Hersteller, die Pandemie zukünftig eindämmen. Mit GlaxoSmithKline (GSK) arbeitet das Unternehmen an einen mRNA-Impfstoff der nächsten Generation gegen COVID-19. Ein multivalenter Impfstoff soll aufkommende Virus-Varianten adressieren.

Für viele überraschend – und durch den Besuch von Elon Musk Anfang September aufgerüttelt: CureVac hatte bereits im Sommer 2019 mit der Tesla-Tochter Grohmann Automation gemeinsam ein Patent für einen sogenannten RNA-Drucker angemeldet. Unterstützt wird CureVac dafür bereits seit Anfang 2019 durch die Koalition für Innovationen zur Vorsorge vor Epidemien (CEPI). Dabei handelt es sich um eine mobile Produktionseinheit. Im Rahmen der Corona-Pandemie ließen sich somit bei nur wenigen Mikrogramm mRNA pro Impfstoffdosis je Produktionslauf Zehntausende Dosen Impfstoff vor Ort produzieren. Aktuell steht die Zulassung für den Printer noch aus. Ursprünglich war geplant, den RNA-Drucker zur Produktion von Impfstoffen gegen Tollwut, Lassa-Fieber und Gelbfieber zu entwickeln. Das Potenzial solcher RNA-Printer ist klar: Von der Herstellung personalisierter Medizin im Krankenhausumfeld bis hin zur schnellen Versorgung mit Impfstoffkandidaten direkt in Epidemie-Ausbruchsregionen. Sowohl gegen bekannte als auch neue Erreger „X“ – eine Art Power-to-X auf Biotech-Ebene.

 

Einen Fachartikel über CureVac und die mRNA-Technologie finden Sie hier (Portal BIOPRO Baden-Württemberg): CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff

 

2.) Vektorimpfstoffe

Vektorimpfstoffe sind zusammengesetzt aus für Menschen harmlose, abgeschwächte Erreger, den Vektoren (Transporter), und ein oder mehrere Moleküle (Antigene) des Krankheitserregers, gegen den eine Immunantwort hervorgerufen werden soll. So kann etwa ein Molekül aus der Vektor-Virushülle gegen ein Molekül aus der Hülle des Krankheitserregers „getauscht“ werden. Diese Vektor-Impfstoffe lösen keine Erkrankung beim Menschen aus. Zur Gewinnung neuer Impfstoffe können Erfahrungen aus Vektorkonstrukte mit bekannter Sicherheit genutzt werden.
Ein Vektor-Impfstoff ist beispielsweise der Ebola-Impfstoff Ervebo, der im November 2019 die Zulassung durch die Europäische Kommission erhielt, oder der gegen Dengue-Fieber.

Aufgrund der Nebenwirkungen mit Sinusvenenthrombosen, die in seltenen Fällen (rund 1:100.000) sowohl nach Impfung mit dem Astra-Zeneca- als auch Johnson und Johnson-Vektorimpfstoff auftraten, gerät diese Impfstoffart aktuell immer wieder in Kritik. Untersucht wird, ob das Trägervirus eine solche Reaktion auslösen kann oder aber DNA, die möglicherweise in Einzellfällen aus dem Partikel in kleinen Mengen herausgelöst sein kann. Nähere Informationen und Empfehlungen werden auf den Seiten des RKI aktualisiert.

AstraZeneca

Grundlagen
Das Wirkstoffprinzip des Kandidaten des britischen Pharmakonzern AstraZeneca beruht auf einem Vektorimpfstoff: Ein modifiziertes Erkältungsvirus (Adenovirus, aus Schimpansen) dient als „Fähre“, um genetisches Material des neuen Coronavirus in den menschlichen Körper zu transportieren und so das Immunsystem zu aktivieren.

Studienlage und Impfung
Am 1. Oktober 2020 hat die EMA den Wirkstoff bereits einem beschleunigten Zulassungsverfahren unterzogen. Es ist das erste Rolling-Review-Verfahren in dieser Pandemie. Damit können Arzneimittelhersteller bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA schon vor dem kompletten Zulassungsantrag einzelne Teile zu Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Präparats einreichen. Somit werden fortlaufend bereits verfügbare Daten vom Fachausschuss für Humanarzneimittel ausgewertet, und nicht erst zum Zeitpunkt der Zulassungs-Antragsstellung.

Ende 2020 erhielt der Corona-Impfstoff von AstraZeneca die Zulassung in Großbritannien. Die Daten des zugrundeliegenden Impfstoff-Kandidatens AZD1222 (Vaxzevria®) der Kooperation aus dem Pharmakonzern aus Cambridge und dem Jenner-Institut der Universität Oxford wurden am 08. Dezember veröffentlicht (Fachblatt Lancet). Der Impfstoff hat demnach eine durchschnittliche Wirksamkeit von 70 Prozent. Dieser Wert ergibt sich aus der Wirksamkeit von 62 % bei Verabreichung von zwei volle Dosen im Abstand von mindestens einem Monat. Bei Halbierung der ersten Dosis liegt die Wirksamkeit bei 90 Prozent. Die in Großbritannien, Brasilien und Südafrika durchgeführten Studien gerieten in die Kritik, weil bei der Entwicklung des Impfstoffes ein Dosierungsfehler aufgetreten war – die geringere erste Dosis bei einer Gruppe war demnach ein Zufall.

Die Angaben zur Wirksamkeit beruhen laut der Veröffentlichung auf Daten von 11.600 Probanden, die Angaben zur Sicherheit auf Daten von knapp 24.000 Probanden: Drei von ihnen hätten laut Hersteller im Zeitraum von knapp 3,5 Monaten schwere Nebenwirkungen erlitten. Es sei jedoch unklar, ob sie vom Impfstoff stammen. Einer der Teilnehmer zählt zur Kontrollgruppe. Alle drei sind genesen. Der Kandidat AZD1222 ist in Großbritannien und Brasilien in Phase III angelaufen, die Studie wird fortgeführt. Aufgrund der guten Ergebnisse sind weltweit Impfungen gestartet. Die EU-Kommission hat den Corona-Impfstoff von AstraZeneca nach der EMA-Empfehlung am 29.01.21 zugelassen.

Da zunächst noch nicht genügend Ältere über 65 Jahre in die Studie eingeschlossen waren, hatte das PEI den Impfstoff in Deutschland anfangs nur für Unter-55-Jährige zugelassen. Aufgrund der bald folgenden verbesserten Datengrundlage wurde der Impfstoff auch für die ältere Bevölkerung zugelassen.

Mitte März 2021  wurde die Verimpfung des Impfstoffs Vaxzevria® an Unter-60-Jährigen kurzzeitig ausgesetzt. Der Grund: Sehr seltene, aber gefährlichen Thrombosen in Kombination mit Blutplättchenmangel (TTS) konnten vorwiegend bei jüngeren Frauen im zeitlicher Abfolge nach einer Vaxzevria®-Impfung festgestellt werden. Bis zu diesem Zeitpunkt waren rund 1,6 Millionen Erstimpfungen, aber noch keine Zweitimpfungen durchgeführt worden. Die Ständige Impfkommission (STIKO) rät seit dem 1. April 2021 dazu, die Grundimmunisierung bei den Unter-60-Jährigen mit einem mRNA-Impfstoff von Biontech/Pfizer oder Moderna abzuschließen. Mittlerweile gibt es auch interessante Daten dazu, mit einem interessanten Ergebnis: Wird das AstraZeneca-Vakzin bei der Zweitimpfung mit dem BioNTech-Vakzin als Zweitdosis kombiniert, zeigen die Geimpften eine deutlich stärkere Immunantwort als bei einer doppelten AstraZeneca-Impfung und sogar auch eine geringfügig höhere als bei einer zweifachen BioNTech-Impfung. Und das auf zweifacher Ebene: auf Antikörper- wie auch T-Zell-Ebene.

Produktion und Logistik
Der Konzern AstraZeneca, der vorwiegend Medikamente gegen Krebs, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen entwickelt, hat für die Produktion viele Auftragsfertiger eingespannt (u.a. die US-Konzerne Catalent und Emergent Biosolutions sowie das Serum Institute of India).

Laut Unternehmen ist der Impfstoff, der in zwei Dosen verabreicht wird, bei zwei bis acht Grad sechs Monate haltbar und erfordert keine aufwendigen Kühlketten.

Planungen und Aussichten
Die guten Ergebnisse mit mRNA-Impfstoffen als Zweitdosis lassen auch eine kombinierte Impfung in den Fokus rücken. Die Ständige Impfkommission hat ihre Empfehlung zum Impfschema gegen das Coronavirus angepasst: Wer eine erste Dosis Astrazeneca erhalten hat, soll künftig unabhängig vom Alter als zweite Spritze einen mRNA-Impfstoff bekommen. Zusätzlich plant AstraZeneca zur verbesserten Immunwikung Kombinationen ihres Wirkstoffs in weiteren Testungen: mit einem weiteren Vektor-Impfstoff („Sputnik V“ des Galameya-Instituts, siehe unten).

Wie auch BioNTech ist AstraZeneca der Covax-Initiative beigetreten, um auch ärmeren Ländern zu Zugang zu Impfstoffen zu ermöglichen.

Weitere Optimierungen sind möglich. Es gibt Studien zu möglichen Verunreinigungen mit Hitzeschockproteine, die zwar bei der Herstellung zu erwarten sind, aber in weiteren Reinigungsprozeduren aufgereinigt werden könnten – sollten sich Zusammenhänge mit den sehr seltenen Entzündungsreaktionen bestätigen.

Ebenso lassen sich unerwünschte Spleißreaktionen unterbinden, die diskutiert, aber noch nicht bestätigt wurden (preprint): Beim Oberflächenprotein des Coronavirus (Spike-Protein), das als Impf-Antigen dient, gibt es bestimmte Spleißstellen. Beim sogenannten Spleißen werden die Proteine direkt nach Produktion im Zellkern geschnitten, bevor sie sich im weiteren Verlauf entsprechend falten und ihre volle Funktion erhalten. Wird beim Impfdesign des Impf-Antigens nicht auf spezielle Spleißstellen geachtet, könnten in seltenen Fällen unerwünschte Spleißprodukte entstehen, die dann löslich sind und nicht in der Zellmembran verankert werden. Sie können sie im Blutkreislauf umherschwimmen, der Körper reagiert schlimmstenfalls mit Blutgerinnseln. Solche Spleißstellen lassen sich jedoch durch Punktmutationen entfernen.

 

Johnson & Johnson (Pharmaunternehmen Janssen)

Grundlagen
Der US-amerikanische Pharma- und Konsumgüterkonzern Johnson & Johnson, Mutterkonzern des forschenden Pharmaunternehmens Janssen, nutzt ebenfalls einen Vektorimpfstoff, den er in der präklinischen Phase an Rhesusaffen getestet hat. Dabei wird ein verändertes, harmloses menschliches Schnupfenvirus (Adenovirus) verabreicht, dem Konstrukte der Erbinformation für das Spike-Protein des neuen Coronavirus eingefügt wurde. In der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Daten an Primaten versprechen einen guten Schutz durch Bildung neutralisierender Antikörper.

Studienlage und Impfung
Seit August 2020 wird der Impfstoffes Ad26.COV2.S in Phase III getestet. Ende Januar ’21 hat der Pharmakonzern die Zwischenergebnisse der Phase-3-Studie an 44.000 Probanden bekanntgegeben: Der Impfstoff zeigte demnach vier Wochen nach Verabreichung einen 66-prozentigen Schutz vor mittleren oder schweren Covid-19-Krankheitsverläufen. Zudem wurde die Wirksamkeit hinsichtlich Schutz vor schweren COVID-19-Verläufen ausgewertet. Sie betrug bei allen Erwachsenen ab 18 Jahren 85 Prozent und nahm im Laufe der Zeit zu. Es gibt allerdings eine Einschränkung: Die Daten beziehen sich auf Impfprobanden im Alter von 18 bis 55 Jahren. Laufende Studien mit älteren Menschen sollen noch weitere Daten liefern.

Am 11. März 21 hat die EU-Kommission den Impfstogg von Johnson & Johnson zugelassen. Die Wirksamkeit liegt nach Angaben des Herstellers bei etwa 66 Prozent. Doch bei einer schweren Covid-19-Erkrankung lag der Schutz in den Studien bei mehr als 85 Prozent. Die Vakzine soll auch gegen Virusvarianten effektiv sein.

Ein großes Plus: Der Impfstoff muss nur einmal gegeben werden.

Und die Wirksamkeit gegen Varianten? In der 2020 gestarteten Zulassungsstudie hatte der Impfstoff eine Gesamtwirksamkeit von 64 Prozent gegen die Beta-Variante gezeigt und eine Schutzwirkung von 82 Prozent gegenüber schweren Covid-Erkrankungen. Am 1. Juli 2021 teilte das Unternehmen anhand von Studien mit insgesamt 28 Teilnehmern mit, dass das Vakzin auch wirksam gegen die Delta-Variante sei und die Immunreaktion nach einer Impfung für mindestens acht Monate anhielte (Preprint). Hier werden noch weitere Studien mit mehr Daten genauere Ergebnisse liefern.

 

Gamaleya

Grundlagen
Der Impfstoff Gam-COVID-Vac Lyo wurde vom staatlichen Gamaleya-Institut für Epidemiologie und Mikrobiologie in Moskau entwickelt. Der Vektor-Impfstoff besteht aus zwei Komponenten, die in Abstand von 21 Tagen verabreicht werden. Sie beruhen auf rekombinanten Vektoren auf Basis zwei verschiedener menschlichen Adenoviren (Erkältungsviren; Adenovirus Typ 26 und 5), in denen jeweils das S-Protein-Gen des neuen Coronavirus integriert wurde. Die erste Impfkomponente dient als sogenannter „Primer“, der eine erste Immunantwort auslöst, die zweite Komponente als „Booster“, der die Immunantwort noch verstärken soll. Die Besonderheit der Prime-Boost-Immunisierung: Durch die Kombination unterschiedlicher Immunogene kann eine bessere Wirkung (additiv oder synergistisch) auf das Immunsystem erzielt werden. Denn bei nur einer Wirkstoffkomponente könnte bereits nach der ersten Applikation das Immunsystem massiv auf das Trägervirus reagieren, anstatt auf SARS-CoV-2-Protein. Bei der zweiten Anwendung des gleichen Impfantigens könnte diese Immunantwort auf den Vektor verstärkt werden (Booster-Effekt) und so die eigentlich gewünschte Immunantwort gegen das SARS-CoV-2-Protein überlagern.

Die Studiendetails sind im Register klinischer Studien nachzulesen.

Studienlage
Das russische Gesundheitsministerium hat den Impfstoff, auch unter dem Namen „Sputnik V“ bekannt, als ersten Impfstoffkandidaten am 11. August ’20 in einer Notfallzulassung freigegeben – noch bevor die Phase-3-Studienergebnisse vorlagen. Ein unübliches Vorgehen, dem viele Wissenschaftler kritisch begegnet sind.  Inzwischen läuft eine große Studie, geplant mit über 40.000 Teilnehmern.

Kurz nach Veröffentlichung der Wirksamkeit des BioNTech-Pfizer-Kandidaten wurden auch zum Gamaleya-Wirkstoff erste Studienergebnisse veröffentlicht. Zwischenergebnissen zufolge zeigte der Impfstoff laut Hersteller eine Wirksamkeit von 92 Prozent gegen Covid-19. Diese Zwischenergebnisse wurden von vielen Wissenschaftlern aufgrund der noch dünnen Datenlage als noch nicht aussagekräftig bewertet wurden (Nature-Artikel, 11. November 2020), vor allem, da sie nur 20 Fälle beinhalteten. Zum Vergleich: Biontech/Pfizer hatten zunächst ein Zwischenergebnis nach 32 Fällen geplant, nach Übereinkunft mit der US-Zulassungsbehörde FDA dann auf 62 „verlängert“. Letztendlich wurden aber für eine hohe Verlässlichkeit noch mehr Daten eingeschlossen (94 Fälle).

Am 2. Februar wurden weitere Ergebnisse im Medizinjournal The Lancet publiziert: Nach Testung an 20.000 Freiwilligen, von denen rund 15.000 den Impfstoff bekamen (und rund 5.000 ein Placebo) zeigte der Impfstoff eine Wirksamkeit von 91.6 %. Auch für ältere Menschen (bisher getestet an 2.000 Menschen über 60 Jahren) hatte er diese hohe Wirksamkeit.

Schwere Erkrankungen traten bei 45 Personen in der geimpften Gruppe auf (0,2 %) und bei 23 Personen in der Placebogruppe (0,4 %). Diese Werte gelten als selten und keiner der Fälle soll auf die Impfung zurückgeführt werden können. Es kam zu vier Todesfällen, von denen keiner mit der Impfung in Zusammenhang gebracht wird.

Das bekannte Primer-Boost-Konzept ist auch für AstraZeneca interessant. Mitte Dezember gab die britische Pharmafirma bekannt, eine Kombination ihres Kandidatens mit dem des russischen Wirkstoffs (beide beruhen auf dem Konzept der Adenoviren-Vektorimpstoffe) zu prüfen, um möglicherweise eine Studie zu planen.

 

IDT Biologika

Grundlagen
Das dritte deutsche Impfstoffunternehmen, das neben BioNTech und CureVac vom Bund unterstützt wird, ist eine Kooperation aus dem Biotech-Unternehmen IDT Biologika aus Dessau, dem Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF), der Ludwig-Maximilians-Universität München, der Philipps-Universität Marburg und des Uniklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE Hamburg). Ihr Vektorimpfstoff-Konstrukt: Es besteht aus dem harmlosen, modifizierten Pockenvirus MVA als „Träger“, der an der Ludwig-Maximilian-Universität in München bereits über 30 Jahren verwendet wird. Dieses Trägervirus wird mit nicht vermehrungsfähigem Genmaterial des Coronavirus, der Gensequenz des Spike-Proteins, kombiniert.

Das Besondere der IDT-Entwicklung: Es handelt sich dabei um eine Plattform-Technologie, bei der im Prinzip jede anvisierte genetische Information unter die Kontrolle des bewährten Trägervirus gestellt werden kann. Das Basisvirus ist vollständig charakterisiert und mittlerweile an über 12.000 Personen klinisch getestet, Nebenwirkungsprofil und Immunogenität sind daher bekannt. Während mRNA-Impfstoffe keinen Vektor benötigen, wird hier genetisches Material als rekombiniertes Genmterial mit einem Trägervirus verimpft, über den man jedoch bereits sehr lange Erfahrung hat. Es kam bereits bei der Entwicklung eines Impfstoffes gegen das Mers-Coronavirus zum Einsatz. Die Technologie ist demnach für eine großtechnische Produktion bereits etabliert.

Studienlage
Das Konstrukt war ab Oktober ’20 in klinischer Phase I an der UKE Hamburg an ersten gesunden Probanden zwischen 18 und 45 Jahren verabreicht worden. Am 08. Januar ’21 aber gab Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf bekannt, die klinische Erprobung auszusetzen. Da die Immunreaktionen in den vorläufigen Ergebnissen unter den Erwartungen liegen würden, wolle man die Ursachen dafür finden und den Wirkstoff optimieren.

 

3.) Proteinbasierte Impfstoffe

Proteinbasierte Impfstoffe enthalten als Impfantigen virale Proteine. Dazu werden bestimmte Zellen in Zellkultur gentechnisch mit dem gewünschten Gen für das virale Protein ausgestattet. Das in großen Mengen produzierte Protein (Antigen) wird anschließend isoliert und aufgereinigt. Nach Impfung werden sie in bestimmten Zellen unseres Immunsystem, den Antigen-präsentierenden Zellen, aufgenommen, in Stücke zerteilt und diese „Häppchen“ dem Immunsystem präsentiert. Dies löst eine entsprechende Immunantwort aus, die allerdings nicht immer ausreichend stark ist, sodass oft Impfverstärker (Adjuvanzien) zugesetzt werden. Dazu muss dann die Verträglichkeit auch des Adjuvanz genauestens untersucht werden. Nebenwirkungen wie lokale Entzündung können provoziert werden.

Eine Weiterentwicklung der Proteinbasierten Impfstoffe sind VLP-Impfstoffe, VLP steht dabei für Virus like particles. Im Prinzip besteht das Konstrukt aus Molekülen, die spontan Lipidhüllen ausbilden. In diese werden dann Strukturproteinen des Erregers eingelagert, gegen den eine Immunreaktion ausgelöst werden soll. Diese Partikel sind nicht infektiös, da sich im Innern der Bläschen kein genetisches Material befindet.

 

Novavax

Grundlagen
Das US-Biotechunternehmen Novavax hat einen rekombinanten Nanopartikel-Impfstoff aus einem gentechnisch hergestellten Virusantigen (komplettes Spike-Protein) und einem Adjuvans auf Saponin-Basis entwickelt.

Studienlage
Nach der ersten Phase I/II-Studie seit Ende Mai 2021 an 130 gesunden Probanden in Australien und USA (veröffentlicht im New English Journal of Medicine) läuft seit August die größere Studie 2b/3. Das Rolling-Review-Verfahren ist bereits gestartet und Novavax hat im Juni die entscheidenden Phase-3-Daten veröffentlicht. Demnach schützt ihr Kandidat NVX-CoV2373 zu 89,7 % gegen die Alpha-Variante und zu 100 Prozent vor mittelschwerem bis schwerem COVID-19-Verläufen. Auch bei Varianten soll noch ein hoher Schutz vorliegen (Pressemitteilung Novavax vom 30.06.21). Die US-Firma hofft auf die Zulassung im dritten Quartal.

Produktion und Unterstützung
Für die Produktentwicklung, Testung und Lieferung von mindestens 100 Millionen Dosen hat die US-Regierung im Rahmen des „Operation Warp Speed“ dem Unternehmen Novavax 1,6 Milliarden Dollar zugesichert. Weitere 388 Millionen Dollar stellt die internationale Impfstoff-Allianz Cepi dem Unternehmen zur Verfügung. Novavax hat für die Produktion eine Kooperation u.a. mit Emergent BioSolutions abgeschlossen. Insgesamt soll das Unternehmen so über Kapazitäten von bis zu zwei Milliarden Dosen verfügen können. Der Impfstoff kann bei 2 bis 8 °C transportiert und gelagert werden.

 

Sanofi / GlaxoSmithKline (GSK)

Grundlagen
Der französische Pharmakonzern Sanofi nutzt u. a. frühere Entwicklungsarbeiten für einen SARS-Impfstoff aus vergangener Edipemie, um möglicherweise die Entwicklung eines SARS-CoV2-Impfstoffs zu beschleunigen. Zusammen mit der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) arbeitet Sanofi in den USA an der Technologieplattform zur Herstellung eines rekombinanten Impfstoffs mit Adjuvans. Dabei geht es um einen rekombinanten Protein-Impfstoff. Das Spike-Protein des neuen Coronavirus wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, d. h. die exakte genetische Kopie des Virus-Oberflächen-Proteins erstellt. Diese wird dann als DNA-Sequenz in ein sogenanntes Baculovirus-Expressionssystem integriert, die das Antigen produziert, welches dann das Immunsystem aktivieren soll. Das Baculovirus-Expressionssystem ist keine Unbekannte: Es wird als Grundlage für einen rekombinanten Influenza-Impfstoff genutzt, der in den USA zugelassenen ist.

GlaxoSmithKline, Impfstoff-Weltmarktführer, steuert dabei das Adjuvanz (Impfverstärker) bei. Die Kooperation wurde Mitte April bekanntgegeben.

In einem zweiten Impfprogramm forscht Sanofi zusammen mit dem US-Unternehmen Translate BIO an einem mRNA-basierten Impfstoff.

Studienlage
Erste klinische Phase-1/2-Studien sind im September 2020 mit 440 Teilnehmern in den USA (NCT04537208) angelaufen, Ende Mai 2021 dann Phase 3-Studien. Der Grund für die Verzögerung sei laut der Unternehmen die – im Gegensatz zu unter 49-Jährigen – noch unzureichende Immunantwort bei älteren Menschen. Daher verbesserten sie zunächst das Konstrukt durch Konzentration der Antigene. Die Ergebnisse aus Phase 2-Studien zeigten hohe virusneutralisierende Titer sowie akzeptable Verträglichkeit und Sicherheit. Die daraufhin gestartete Phase-3-Studie soll die Wirksamkeit von zwei Varianten des Impfstoffs ermitteln: Eine ist gegen den Wildtyp des Virus gerichtet und eine gegen die südafrikanische Variante B.1.351.

 

Es gibt noch weitere proteinbasierte Impfstoffprojekte, wie z. B. in Kuba (Name der Impfstoffkandidaten: „Soberana“), die sich in den klinischen Phasen befinden, und als Versogung eigener sowie bestimmter weiterer Länder dienen.

 

4.) Totimpfstoffe

Totvakzine (wie z. B. der Influenza-Impfstoff) enthalten abgetötete, nicht mehr vermehrungsfähige Krankheitserreger bzw. Teile davon. Sie sind relativ einfach herzustellen, müssen aber in Studien längerfristig beobachtet werden, um ein Risiko einer unausgewogenen Immunantwort auszuschließen. Eine Verschlimmerung durch unbalancierte T-Zell-Aktivierung mit möglicherweise stärkerer Virusvermehrung in Immunzellen muss ausgeschlossen werden.

Sinovac

Grundlagen
Der private chinesische Impfstoffentwickler Sinovac hat einen Totimpfstoff gegen das Coronavirus entwickelt. Er setzt dabei auf einen inaktivierten Wirkstoff, bestehend aus Virusfragmenten, die selbst nicht mehr zur Vermehrung fähig sind. Bei Untersuchungen an Rhesusaffen zeigte der Impfstoffkandidat CoronaVac bereits Erfolge (Science: Gao et al., 2020).

Studienlage
Der Kandidat wurde ab April in Phasen I/II-Studien getestet und soll nach eigenen Angaben bei über 90 Prozent aller Probanden Antikörper gegen CoV-2 entwickelt haben. Mit einem brasilianischen immunologischen Institut (Butantan) ist Sinovac nun in Phase-III-Studie in Brasilien gestartet, einem der am stärksten von der Pandemie betroffenen Länder. Außerdem laufen Studien mit Tausenden Freiwilligen laufen in Indonesien und der Türkei.

Das Unternehmen aus Peking hat nach eigenen Angaben bereits mehrere Impfstoffe (u.a. gegen das H1N1-Grippevirus) entwickelt, und ist mittlerweile an der US-Börse notiert. Der Hersteller investiert bereits, wie etliche andere Impfstoffhersteller auch, in Produktionskapazitäten.

In Brasilien zeigte die Studie mit rund 13.000 Probanden laut Gesundheitsbehörde in Sao Paulo eine Wirksamkeit zwischen 50 und 90 Prozent gezeigt. Die Publikation der Ergebnisse werden Anfang Januar veröffentlicht. Bei Studien in der Türkei ergab sich vorläufigen Daten zufolge ein Schutz vor dem Coronavirus von rund 91 Prozent.

Coronavac ist einer der Impfstoffe, die im Notfallprogramm der chinesischen Regierung bereits Zehntausenden Menschen vor Abschluss der klinischen Studien verabreicht wurden.

 

Sinopharm

Grundlagen
Auch der staatliche chinesische Biotechkonzern Sinopharm setzt auf zwei Totimpfstoff-Kandidaten (des Wuhan Institute of Biological Products und des Beijing Institute of Biological Products). Die inaktivierten Virusfragmente werden vom Körper als fremd erkannt und regen das körpereigene Abwehrsystem an. Solche Impfstoffe kommen unter anderem gegen Influenza und Hepatitis B zum Einsatz. Wie lange der Schutz hält, muss sich auch hier noch zeigen.

Studienlage
Seit Mitte Juli hat Sinopharm in den Vereinigten Arabischen Emiraten eine Phase-III-Studie mit 15.000 Freiwilligen begonnen, auch Argentinien, Peru, Bahrain und Marokko haben Phase-III-Tests zugelassen. Mitte Dezember hat Perus die Testung gestoppt, da ein schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses aufgetreten ist, das noch überprüft wird.

Die Sinopharm-Impfstoffe gehören zum Notfallprogramm in China, in dessen Rahmen Zehntausende Menschen vor Abschluss der klinischen Studien geimpft wurden.

Das zur staatlichen China National Pharmaceutical Group gehörende Unternehmen setzt mit seiner Impfstoffmethode mit den Totimpfstoffen im Wesentlichen auf eine lang bewährte Technologie. Der Nachteil diese Technologie liegt meist in einem oft nötigen Impfstoffverstärker-Einsatz sowie begrenzter Produktkapazität.

 

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Perspektiven

Es ist wichtig, viele Impfstoffe zu entwickeln, um möglichst viel abdecken zu können: nicht nur Anzahl an Personen, sondern auch individuelle Voraussetzungen. So können sich einige Impfstoffe für bestimmte Personengruppen mit bestimmten Vorerkrankungen oder auch ethnische Bevölkerungsgruppen als geeigneter erweisen als andere. Außerdem vergrößert die Entwicklung vieler Konstrukte die Chance, solche mit einem möglichst langanhaltenden und umfassenden Schutz – auch gegen mögliche Varianten – zu generieren. Entscheidend dabei sind Anreize und Unterstützung für Forschung, Entwicklung und Produktion. Gerade auch Europa kann das vorhandene große Know-how im Pharmabereich stärken. Selbst wenn es in Deutschland oft noch an Biotech-Analysten und Wagemut seitens Investoren fehlt, ist ein Ruck nun spürbar.

Ende September 2020 haben sich 16 globale Pharmaunternehmen in einer gemeinsamen Erklärung dazu bekannt, die Produktionskapazitäten so schnell wie noch nie zu erhöhen, um der gesamten Weltbevölkerung COVID-19-Diagnostika, Medikamente und Impfstoffe zugänglich zu machen. Unter anderem mit Spenden und der Abgabe von Produkten zum Selbstkostenpreis für ärmere Länder. Die WHO setzt sich in der Initiative COVAX zusammen mit der CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) für die faire Verteilung der Impfstoffe ein und hat dabei bereits über 150 Länder gewonnen. Durch die Allianz sollen ca. 11 Mrd. Dosen beschaffen werden, um ärmere Länder zu versorgen.

 

Die Impfung einer ganzen Bevölkerung in Kurzzeit ist beispiellos. Die Fortschritte in der Impfstoffentwicklung sind enorm. Es geht um den Ziellauf gut verträglicher, möglichst nebenwirkungsfreier Impfstoffe. Gleichzeitig müssen sie lange und auch gegen Mutanten wirksam sein. Eine Mammutaufgabe. Und selbsterklärend, dass diese weder als Nationalstreich noch als Pharmaunternehmen im Alleingang gelöst werden kann.

Informationen zu COVID-19-Impfstoffprojekten:

WHO: Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines

Die forschenden Pharma-Unternemen (vfa): Impfstoffe zum Schutz vor Covid-19, der neuen Coronavirus-Infektion

Paul-Ehrlich-Instutut: Alle Infos zu Co­ro­na­vi­rus SARS-CoV-2