Welcher Impfstoff-Kandidat vor dem Coronavirus schützen kann und wie lange dieser Schutz dann andauert, ist noch offen. Doch die Zuversicht wächst – und mit ihr die Verhandlungen und Beteiligungen. Um welche Kandidaten geht es und wie ist der Stand?

(Foto: Noch ist es nicht soweit – Auslieferung möglicher Impfstoffe [© alexeynovikov/Depositphotos.com])

 

(aktualisiert 16.09.20) Weltweit ringen Pharmakonzerne, Universitäten und Forschungsinstitutionen mit insgesamt über 176 Impfstoff-Kandidaten um den Beweis eines wirksamen Schutzes vor Coronavirus-Infektionen. Bisher kann ihn noch keiner vorlegen. Doch aktuell macht auch das Paul-Ehrlich-Institut Hoffnung auf eine vergleichsweise schnelle Verfügbarkeit einer Corona-Impfung. 33 klinische Prüfungen sind bereits angelaufen. Sechs Unternehmen stellen inzwischen in Aussicht, noch im laufenden Jahr einen COVID-19-Impfstoff durch die Zulassung zu bringen, weitere Anfang nächsten Jahres. Regierungen nehmen den Federhalter bereits in die Hand, in einigen Ländern wie Russland und USA etwas beschwingter als in Europa, wo die Klärung von Kosten- und wichtigen Haftungsfragen teilweise länger andauert. In Deutschland fehlt es zudem oft noch an Biotech-Analysten und Wagemut seitens Banken und Investoren. Dennoch: Die Bundesregierung fördert drei deutsche Impfstoffentwickler: CureVac aus Tübingen, BioNTech auch Mainz und IDT Biologika aus Dessau.

Schutz durch Coronavirus-Impfstoffe – weltumspannendes öffentliches Gut

Einige Stimmen werden laut, Coronavirus-Impfstoffe nicht als geopolitischen Machtfaktor zu missbrauchen oder sich als Retter der Welt zu inszenieren. Denn ein Impfstoff-Nationalismus ist ethisch nicht vertretbar, viele Staaten betonen deshalb, internationale Kooperation zu fördern. Entscheidend ist, einen möglichen Impfstoff schnellstmöglich allen Menschen, auch aus ärmeren Nationen, zugänglich zu machen, und einen möglichen Impfschutz als weltumspannendes öffentliches Gut zu betrachten. Das gilt zunächst auch für jene, die an „vorderster Front“ stehen – ältere Menschen, Mitarbeiter im Gesundheitswesen und in dicht gedrängten Einrichtungen ohne Homeoffice-Möglichkeit. Letztendlich liegt es im Interesse einer wirtschaftlich vernetzten Welt, die Pandemie auch bei Partnern unter Kontrolle zu bringen. Da hilft „our nation first“ allein nicht viel.

Vier Mitgliedsländer der EU – Frankreich, Deutschland, Italien und die Niederlande – haben eine Impfstoff-Allianz gebildet, die mit mehreren Pharmaunternehmen über staatliche Forschungsgelder und Abnahmegarantien in Gespräch ist und eine faire Verteilung von Impfstoffen in der Welt fordert. Letztendlich ist dies auch ein klares Signal dafür, dass Europa im geopolitischen Rennen um Coronavirus-Impfstoffe gegen USA und China den Anschluss nicht verlieren soll. Schließlich liegt gerade in Europa das große Know-how im Pharmabereich.

Die ersten Impfstoff-Kandidaten befinden sich bereits in der klinischen Forschungsphase und werden derzeit im großen Stil an Menschen getestet.

Der Traum im Impfstoff-Himmel? Ganz klar: Ein komplettes Anwerfen des stark ineinander vernetzen Immunsystems, das die Armada verschiedener Antikörper auf den Plan rückt, B- und T-Zellen aktiviert, Gedächtniszellen ausbildet, Makrophagen (Fresszellen) aktiviert sowie Enzyme und bestimmte Botenstoffe (Zytokine, z. B. Interferone u.a. Interleukine) ausschütten lässt. Auf Kaskadenwegen kann so eine Abwehrreaktion in Gang gesetzt werden.

Die Immunantwort findet also auf verschiedenen Wegen statt. Selbst wenn der Titer gebildeter Antikörper im Blut nach einer Infektion oder Impfung mit der Zeit abnimmt, kann eine zelluläre Immunantwort mit Produktion von T-Lymphozyten und Ausbildung von Gedächtniszellen wirksam sein. Außerdem konzentrieren sich die meisten Antikörpertests nur auf neutralisierende Antikörper, also solche, die die Bindungsstelle des Virus an der Wirtszelle direkt stören. Es gibt aber auch noch weitere Antikörper. Einige markieren die infizierte Zelle zur Vernichtung, andere heften sich an die Viruszelle und siganlisieren Fresszellen, das Virus aufzunehmen und so inaktiv zu machen. Es wäre also auch möglich, dass es zwar zu einer (erneuten) Infektion kommen kann, diese aber schnell zum Stillstand kommt oder dass die Schwere der Krankheit gemildert wird.

Dennoch wünscht sich jedes Impfstoffunternehmen für einen verlässlichen Schutz eine komplette Immunantwort, um Erreger wirkungsvoll zu bekämpfen. Denn während Impfstoffe gegen einige Infektionskrankheiten (wie Masern) einen guten Schutz bieten, gibt es noch immer keine verlässlichen Ansätze gegen beispielweise Malaria, HIV, Tuberkulose oder auch SARS-CoV-1. Und auch wenn es bei SARS-CoV-2 gelingen könnte, muss die Ungeduld der Vernunft weichen. Das gilt sowohl für die Nutzen-Risiko-Abwägung als auch für die Versorgung der Bevölkerung mit potenziellen wirksamen Kandidaten.

 

Ein Überblick über bedeutende COVID-19-Impfstoff-Unternehmen und Kooperationen

CureVac

Das Tübinger Biotech-Unternehmen CureVac ist Pionier auf der mRNA-Technologie (s. dort, Pkt. 3. Genbasierte Impfstoffe) und bringt auf diesem Gebiet die größte Erfahrung mit. Bei der Technologie dreht es sich um das Biomolekül Ribonukleinsäure, das Körperzellen anweist, Proteine zu produzieren. Bei den Proteinen handelt es sich in diesem Fall um das Spike-Protein, dem Oberflächenprotein des Coronavirus. Der Körper erkennt diese virusähnlichen Proteine als fremd und kann so eine Immunantwort gegen das Coronavirus auslösen. Der Vorteil der Verwendung von RNA gegenüber DNA ist, dass sich dieses Biomolekül nicht in das Genom integriert. Auch wenn die auf dieser Technologie jüngeren Konkurrenten Biontech und Moderna mit ihren mRNA-Impfstoffkandidaten wenige Monate früher in die klinische Phase starteten (CureVac startete Mitte Juni in die klinische Phase), ist man auf die klinischen Resultate aus den Phasen I/II-Studien von CureVacs Impfstoffskandidaten äußerst gespannt. Vielversprechend ist er: Da der Impfstoff den Bauplan für das komplette Spike-Protein enthält, ist eine umfassende Immunantwort (sowohl diverese Antikörper als auch auf zellulärer Ebene) möglich, zudem ist er nicht chemich modifiziert und darüber hinaus eine nur geringe Konzentration nötig (bis zu 100-mal weniger als bei anderen Kandidaten). CureVac hofft, mit möglichst geringen Dosierungen starke Schutzwirkungen zu erzeugen. Das senkt die Kosten und ermnöglicht auch den Kapazitätsausbau für die Produktion großer Mengen an Impfstoffen. Erste Daten deuten auf eine gute Verträglichkeit und relativ hohe Effizienz bei vergleichbar geringer Dosis des mRNA-Vakzins hin. Zudem weist CureVac eine starke Patentposition auf: Ihr Kandidat ist nicht chemisch modifiziert und das genetische Konstrukt scheint besonders stabil. Es ist geplant, dem Impfstoff bis Sommer 2021 verfügbar zu machen, wobei nicht ausgeschlossen werden kann, dass er noch in diesem Jahr auf Basis von Interimsdaten und anhängig von den Behörden etwa für besonders gefährdete Berufsgruppen oder Regionen zugelassen wird.

Für viele überraschend – und durch den Besuch von Elon Musk Anfang September aufgerüttelt: CureVac hatte bereits im Sommer 2019 mit der Tesla-Tochter Grohmann Automation gemeinsam ein Patent für einen sogenannten RNA-Drucker angemeldet. Unterstützt wird CureVac dafür bereits seit Anfang 2019 durch die Koalition für Innovationen zur Vorsorge vor Epidemien (CEPI). Dabei handelt es sich um eine mobile Produktionseinheit. Im Rahmen der Corona-Pandemie ließen sich somit bei nur wenigen Mikrogramm mRNA pro Impfstoffdosis je Produktionslauf Zehntausende Dosen Impfstoff vor Ort produzieren. Aktuell steht die Zulassung für den Printer noch aus. Ursprünglich war geplant, den RNA-Drucker zur Produktion von Impfstoffen gegen Tollwut, Lassa-Fieber und Gelbfieber zu entwickeln. Das Potenzial ist klar: Von der Herstellung personalisierter Medizin im Krankenhausumfeld bis hin zur schnellen Versorgung mit Impfstoffkandidaten direkt in Epidemie-Ausbruchsregionen, gegen bekannte sowie neue Erreger „X“ – eine Art Power-to-X auf Biotech-Ebene.

Am 14. August konnte CureVac einen erfolgreichen Börsengang an der New Yorker Technologiebörse Nasdaq verzeichnen, es kann der gesamten RNA-Technologie auch in Hinblick auf Krebstherapien einen guten Schub nach vorne bringen. Zuletzt hat das Unternehmen, das u. a. von der dievini Hopp BioTech holding und der Bill & Melinda Gates Foundation Eigenkapitalinvestitionen erhalten hatte, viel Unterstützung erfahren. Insgesamt 640 Millionen Euro haben die bundeseigene Kreditanstalt für Wiederaufbau (KfW), die Qatar Investment Authority (QIA) und der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) investiert. Bei der Kooperation mit GSK geht es neben der COVID-19-Impfstoffentwicklung auch um RNA-basierten Impfstoffe und monoklonalen Antikörpern zur Bekämpfung von Erregern weiterer Infektionskrankheiten sowie von Krebserkrankungen. Dabei soll sich GSK u. a. mit seiner Expertise in sogenannter selbstverstärkender mRNA (SAM) einbringen. Insgesamt soll durch die Kooperation weiteren potenzielle Pandemien schnell entgegengetreten werden.

Die Beteiligung der Bundesregierung zeigt auch das Interesse, Forschung und Entwicklung in einer Schlüsseltechnologie im Land zu lassen und durch Aufbau von Produktionskapazitäten entsprechende Arbeitsplätze bieten zu können. Laut Pressemitteilung von CureVac vom 4. September unterstützt der BMBF das Unternehmen mit bis zu 252 Millionen Euro.

Ausführlicher Artikel über das Unternehmen sowie die mRNA-Technologie: CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?

BioNTech / Pfizer

Auch die Biotechfirma aus Mainz entwickelt – neben Immuntherapien gegen Krebs – Impfstoffe auf mRNA-Basis. Zusammen mit dem US-Partner Pfizer hat BioNTech Ende Juli bereits eine große globale COVID-19 Studie (Phase II/III) mit bis zu 30.000 Teilnehmern gestartet und schließt dabei auch ältere Probanden ein. Pfizer und BioNTech haben am 12. August die Veröffentlichung als Peer-Review (Nature Peer Review) aus ihrer laufenden Phase-III-Studie des Kandidaten BNT162b1 gegen SARS-CoV-2 bekannt gegeben. Am 20. August hat die Kooperation erste positive Daten zu mRNA-basiertem Hauptimpfstoffkandidaten veröffentlicht. Im Erfolgsfall planen BioNTech/Pfitzer bereits im Herbst 2020 das Zulassungsverfahren für ihren Kandidaten BNT162b2 zu beantragen und bei einer Zulassung oder Genehmigung weltweit bis zu 100 Millionen Impfstoffdosen bis Ende 2020 bereitzustellen. Bis Ende 2021 wären dann sogar bis zu 1,3 Milliarden Impfstoffdosen angezielt.

Stand 15.09.20: Mit inzwischen über 28.000 Probanden werden Phase-3-Studien in den USA, Brasilien, Argentinien und Europa durchgeführt. Der BMBF unterstützt mit einer Förderzusage von bis zu 375 Millionen Euro die beschleunigte Impfstoffentwicklung sowie den Ausbau der Produktionskapazitäten in Deutschland.

Mit der US-Regierung wurde bereits eine Liefervereinbarung mit 100 Millionen Impfstoffdosen getroffen, weitere Vereinbarungen gibt es mit der EU, Großbritannien, Kanada und Japan. Biontech war im vergangenen Herbst an die US-Technologiebörse Nasdaq gegangen.

Moderna

Der Pharmakonzern Moderna aus Massachusetts ist das dritte Unternehmen, das Coronavirus-Impfstoffe mit der mRNA-Technologie herstellt. Es hat ihren Impf-Kandidaten bereits im März einer ersten Testperson verimpft. Aktuell startet das Unternehmen die klinische Phase III an voraussichtlich 30.000 Freiwilligen, zusammen mit Placebo-kontrollierten Studien.

Moderna wird von der US-Regierung mit über 900 Millionen Dollar unterstützt und peilt in Kooperation mit dem Schweizer Partner Lonza eine jährliche Produktion von mind. 500 Millionen Dosen an, im optimalen Fall auch mehr. Veröffentlichungen zur Wirksamkeit werden noch erwartet, erste Tests aus den bisherigen Studien sollen laut Moderna zumindest eine Reaktion des Immunsystems mit vorübergehenden Nebenwirkungen wie Fieber, Muskelschmerzen, Müdigkeit hervorgerufen haben.

Johnson & Johnson (Pharmaunternehmen Janssen)

Der Pharma- und Konsumgüterkonzern Johnson & Johnson, Mutterkonzern des forschenden Pharmaunternehmens Janssen, nutzt einen Vektorimpfstoff, den er in der präklinischen Phase an Rhesusaffen getestet hat. Dabei wird ein verändertes, harmloses menschliches Schnupfenvirus (Adenovirus) verabreicht, dem Konstrukte der Erbinformation für das Spike-Protein des neuen Coronavirus eingefügt wurde. In der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Daten an Primaten versprechen einen guten Schutz durch Bildung neutralisierender Antikörper. Wie lange und stabil der Schutz anhält, wird in der seit Mitte Juli gestarteten klinischen Phase I/IIa am Menschen randomisiert und placebokontrolliert getestet. Dabei wird neben der Immunantwort (Immunogenität) auch die Sicherheit und Reaktion auf die Impfung untersucht.

Die US-Regierung unterstützt laut Johnson & Johnson die Entwicklung und Produktion des Mittels mit einer Milliarde Dollar. Der Pharmakonzern ist weltweit, auch mit der EU und Japan, im Gespräch über Liefervereinbarungen.

IDT Biologika

Das Biotech-Unternehmen aus Dessau setzt gegen Covid-19 auf einen Vektorimpfstoff, den es gemeinsam mit Wissenschaftlern des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF), der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU München), der Philipps-Universität Marburg und des Uniklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE Hamburg) entwickelt hat. Das Impfstoffkonstrukt aus dem harmlosen, modifizierten Vacciniavirus als „Träger“ und nicht vermehrungsfähigem Genmaterial des Coronavirus steht nun für die klinische Testung (Phase I) bereit. Er wird an der UKE Hamburg an gesunden Freiwilligen zwischen 18 und 45 Jahren getestet.

AstraZeneca

Der Impfstoff-Kandidat der Kooperation aus dem britischen Pharmakonzern AstraZeneca (Cambridge) und dem Jenner-Institut der Universität Oxford wird bereits in der Phase III getestet, vor allem in Brasilien. Das Wirkstoffprinzip beruht – wie bei Johnson & Johnson – auf einem Vektorimpfstoff: Ein modifiziertes Erkältungsvirus (Adenovirus) dient als „Fähre“, um genetisches Material des neuen Coronavirus in den menschlichen Körper zu transportieren und so das Immunsystem zu aktivieren. Probanden hätten in den vorangegangenen klinischen Studien-Phasen Antikörper und T-Zellen gebildet, die ersten Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift The Lancet publiziert. Ob der Schutz ausreicht, muss nun noch getestet werden. Im positiven Fall könnte der Impfstoff den Forschern zum Jahresende bereitstehen. Die Studie wurde Anfang September aufgrund einer starken Reaktion eines Probanden (Transversale Myelitis) kurzzeitig gestoppt, nach ca. 1 Woche aber wieder in Großbritannien weitergeführt, da die Erkrankung nicht eindeutig auf den Impfstoff zurückzuführen sei (Pressemitteilung).

Das brasilianische Forschungsinstitut Fiocruz und das brasilianische Gesundheitsministerium haben mit AstraZeneca einen ersten Vertrag über die Produktion von Millionen Dosen ihres möglichen Impfstoffs gegen das Coronavirus unterzeichnet. Der Konzern AstraZeneca, der vorwiegend Medikamente gegen Krebs, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen entwickelt, hat für die Produktion Auftragsfertiger eingespannt (die US-Konzerne Catalent und Emergent Biosolutions sowie das Serum Institute of India). Vereinbarungen zu Auslieferungsverträgen wurden mit mehreren Regierungen und auch der Impfallianz Europa getroffen.

Sanofi/GlaxoSmithKline

Der französische Pharmakonzern Sanofi nutzt u. a. frühere Entwicklungsarbeiten für einen SARS-Impfstoff aus vergangener Edipemie, um möglicherweise die Entwicklung eines SARS-CoV2-Impfstoffs zu beschleunigen. Zusammen mit der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) arbeitet Sanofi in den USA an der Technologieplattform zur Herstellung eines rekombinanten Impfstoffs mit Adjuvans. Dabei wird das Spike-Protein des neuen Coronavirus mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, d. h. die exakte genetische Kopie der Virus-Oberflächen-Proteine erstellt. Diese wird dann als DNA-Sequenz in ein Baculovirus-Expressionssystem integriert, die das Antigen produziert, welches dann das Immunsystem aktivieren soll.

GlaxoSmithKline, Impfstoff-Weltmarktführer, steuert dabei das Adjuvanz (Impfverstärker) bei. Die Kooperation wurde Mitte April bekanntgegeben. Erste klinische Tests sind für September geplant, eine Phase-3-Studie Endes des Jahres oder Anfang 2021. Die Hersteller hoffen, in der ersten Hälfte des Jahres 2021 eine US-Zulassung beantragen und den Impfstoff in der zweiten Jahreshälfte verfügbar machen zu können.

Laut Sanofi und GlaxoSmithKline plant die US-Regierung eine Bereitstellung von bis zu 2,1 Milliarden US-Dollar für die Entwicklung und klinische Tests wie auch Ausbau der Produktionsanlagen. Verhandlungen zur Reservierung des Impfstoffs laufen neben der USA auch mit Europa.

In einem zweiten Impfprogramm forscht Sanofi zusammen mit dem US-Unternehmen Translate BIO an einem RNA-basierten Impfstoff.

Novavax

Das US-Biotechunternehmen Novavax hat einen Totimpfstoff aus einem gentechnisch hergestellten Virusantigen (Nanopartikel-Technologie) und Adjuvans auf Saponin-Basis entwickelt. Nach der ersten Phase I/II-Studie seit Ende Mai an 130 gesunden Probanden in Australien und soll laut Novavax noch im laufenden Jahr die größere Studie mit rund 30.000 Probanden anlaufen.

Für die Produktentwicklung, Testung und Lieferung von mindestens 100 Millionen Dosen hat die US-Regierung im Rahmen des „Operation Warp Speed“ dem Unternehmen Novavax 1,6 Milliarden Dollar zugesichert. Weitere 388 Millionen Dollar stellt die internationale Impfstoff-Allianz Cepi dem Unternehmen zur Verfügung. Novavax hat für die Produktion eine Kooperation mit den Unternehmen Fujifilm und Emergent BioSolutions abgeschlossen.

Sinovac

Der private chinesische Impfstoffentwickler Sinovac hat einen Totimpfstoff gegen das Coronavirus entwickelt. Er setzt dabei auf einen inaktivierten Wirkstoff, bestehend aus Virusfragmenten, die selbst nicht mehr zur Vermehrung fähig sind. Der Kandidat wurde ab April in Phasen I/II-Studien getestet und soll nach eigenen Angaben bei über 90 Prozent aller Probanden Antikörper gegen CoV-2 entwickelt haben. Mit einem brasilianischen immunologischen Institut (Butantan) ist Sinovac nun eine Phase-III-Studie in Brasilien gestartet. Ergebnisse werden noch im Herbst erwartet.

Das Unternehmen aus Peking hat nach eigenen Angaben bereits mehrere Impfstoffe, u.a. gegen das H1N1-Grippevirus entwickelt, und ist mittlerweile an der US-Börse notiert. Der Hersteller investiert bereits, wie etliche andere Impfstoffhersteller auch, in Produktionskapazitäten.

Sinopharm

Auch der staatliche chinesische Biotechkonzern Sinopharm setzt auf einen Totimpfstoff. Die inaktivierten Virusfragmente werden vom Körper als fremd erkannt und regen das körpereigene Abwehrsystem an. Solche Impfstoffe kommen unter anderem gegen Influenza und Hepatitis B zum Einsatz. Wie lange der Schutz hält, muss sich auch hier noch zeigen. Seit Mitte Juli hat Sinopharm in den Vereinigten Arabischen Emiraten eine Phase-III-Studie mit 15.000 Freiwilligen begonnen.

Das zur staatlichen China National Pharmaceutical Group gehörende Unternehmen setzt mit seiner Impfstoffmethode im Wesentlichen auf eine lang bewährte Technologie. Der Nachteil diese Technologie liegt meist in einem oft nötigen Impfstoffverstärker-Einsatz sowie begrenzter Produktkapazität. Wie dies im Fall von SARS-CoV-2 aussieht, wird sich aber noch zeigen.

 

Klar ist: Die Impfung einer ganzen Bevölkerung in Kurzzeit ist beispiellos. Auch wenn Slalom per se eine Vorwärtsbewegung ist, ist ein Ausweichen nach rechts und links mit großen Optimierungsschritten bei Nebenwirkungen nicht die Disziplin der Wahl. Es geht um einen Geradeauslauf, als Ziellauf eines gut verträglichen, lange wirksamen (auch in Hinblick auf potenzielle Mutationen) und möglichst nebenwirkungsfreien Impfstoffs. Eine Mammutaufgabe. Und selbsterklärend, dass dies nicht als Nationalstreich gelöst werden kann.

Informationen zu COVID-19-Impfstoffprojekten:

WHO: Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines

Die forschenden Pharma-Unternemen (vfa): Impfstoffe zum Schutz vor Covid-19, der neuen Coronavirus-Infektion

Paul-Ehrlich-Instutut: Alle Infos zu Co­ro­na­vi­rus SARS-CoV-2