(aktualisiert: 12.02.21) Welcher Coronavirus-Impfstoff schützt zuverlässig vor COVID-19, – und das möglichst lange gegen alle Vaianten? Erste Zulassungen und Notfallzulassungen sind genehmigt. Wie ist der Erkenntnisstand der einzelnen Impfstoffentwicklungen?

(Foto: © alexeynovikov/Depositphotos.com)

 

Weltweit ringen Pharmakonzerne, Universitäten und Forschungsinstitutionen mit insgesamt über 230 Impfstoff-Kandidaten um den Beweis eines wirksamen Schutzes vor Coronavirus-Infektionen. 63 klinische Prüfungen sind bereits angelaufen (aktualisierte Karte: WHO). Die mRNA-Impfstoffe der deutsch-amerikanische Kooperation BioNTech/Pfizer sowie des US-amerikanischen Unternehmens Moderna haben von mehreren Ländern bereits Zulassungen erhalten, so auch von der europäischen Arzneimittelagentur EMA. Das Tübinger Unternehmen CureVac, Entdecker der mRNA-Technologie, befindet sich aktuell in Phase-3 und strebt die Antragstellung im Frühjahr 21 an.

Neben Impfstoffen der neuartigen mRNA-Technologie ist in der EU ein weiterer Impfstoff zugelassen: Der Impfstoff des britisch-schwedischen Unternehmens AstraZeneca. Es handelt sich dabei um einen Vektorimpfstoff. Von dieser Impfstoffart steht auch bereits ein zweiter kurz vor der Zulassung: das Vakzin von Jahnson & Johnson.

zum Überblick: COVID-19-Impfstoffe

 

Schutz durch Coronavirus-Impfstoffe – weltumspannendes öffentliches Gut

Grundvoraussetzung ist, dass der Nutzen und die Sicherheit eines Impfstoffs höher sind als das Risiko durch Erkrankungen und verbleibende Organschäden einer SARS-CoV-2-Infektion. Aktuelle Entwicklungen klingen hierbei vielversprechend. Doch geht es auch um die Verteilung: Zunächst liegen bei der Impfstoffversorgung all jene im Fokus, die an „vorderster Front“ stehen – ältere Menschen, Mitarbeiter im Gesundheitswesen und in dicht gedrängten systemrelevanten Einrichtungen. Für die Zukunft ist dann entscheidend, einen Impfstoff schnellstmöglich allen Menschen, auch aus ärmeren Nationen, zugänglich zu machen. Letztendlich liegt es im Interesse einer wirtschaftlich vernetzten Welt, die Pandemie weltweit, so auch bei Partnern, unter Kontrolle zu bringen.

 

Der Traum eines guten Impfstoffs? Ganz klar: Ein komplettes Anwerfen des stark ineinander vernetzen Immunsystems, das neuralisierende und bindende Antikörper auf den Plan rückt, B- und T-Zellen aktiviert, Gedächtniszellen ausbildet, Makrophagen (Fresszellen) aktiviert sowie Enzyme und bestimmte Botenstoffe (Zytokine, z. B. Interferone u.a. Interleukine) ausschütten lässt. Auf Kaskadenwegen kann so eine Abwehrreaktion in Gang gesetzt werden.

Die Immunantwort findet auf verschiedenen Wegen statt.

Antikörper und T-Zellen
Selbst wenn der Titer gebildeter Antikörper im Blut nach einer Infektion oder Impfung mit der Zeit in Tests abnimmt, kann auf zellulärer Ebene eine Aktivierung von T-Lymphozyten und Ausbildung von Gedächtniszellen wirksam werden. Antikörper können so schnell wieder gebildet werden. Die meisten Antikörpertests konzentrieren sich nur auf neutralisierende Antikörper, also solche, die das Virus hindern, eine Wirtszelle zu infizieren. In der Immunantwort gibt es aber auch weitere bindende Antikörper und unterstützende T-Zelltypen. Das angeborene Immunsystem schüttet beispielsweise natürliche Killerzellen aus, die das Virus vernichten. Beim spezifischen Immunsystems kommt es auf die richtige Balance der aktivierten T-Zellen (CD8+ und CD4+) an. Einige wirken als Gedächtniszellen, bei einem erneuten Angriff durch den Erreger erkennen sie diesen schnell und setzen die Antikörperproduktion in Gang. Andere markieren die infizierte Zelle zur Vernichtung, wieder andere heften sich an die Viruszelle und signalisieren Fresszellen, das Virus aufzunehmen und so inaktiv zu machen. Bei den T-Helferzellen ist ein ausgewogenes Verhältnis in ihrer Subpopulation entscheidend: So soll ein optimaler Spiegel an Zytokinen (wie Interferon und Interleukine) ausgeschüttet werden, die entzündungsfördernde Prozesse einleiten. Jedoch nur in einem Maß, die zur Vernichtung des Erregers führt. Ein Übermaß an Entzündungsreaktion würde nämlich zum gefürchteten Zytokinsturm führen.
Schwere der Krankheit abmildern
Es wäre also auch möglich, dass es zwar zu einer (erneuten) Infektion kommen kann, diese aber schnell zum Stillstand kommt oder dass die Schwere der Krankheit gemildert wird. Um Zusammenhänge aufzudecken, in welchen Fällen und auf welche Weise Gedächtniszellen eine Rolle spielen, werden aktuell noch mehrere Studien durchgeführt und ausgewertet. Die am 2. Oktober ’20 publizierte Science-Studie lässt vermuten, dass eine Hintergrundimmunität durch früheren Kontakt mit anderen Coronaviren in einzelnen Fällen eine gewisse Rolle spielen kann.
Warum gibt es z. B. bei HIV noch keinen Impfstoff?
Jedes Impfstoffunternehmen wünscht sich für einen verlässlichen Schutz eine möglichst komplette, ausgewogene Immunantwort, um Erreger wirkungsvoll zu bekämpfen. Denn während Impfstoffe gegen einige Infektionskrankheiten (wie Masern) einen guten Schutz bieten, gibt es noch immer keine verlässlichen Ansätze gegen beispielweise Malaria, HIV, Tuberkulose oder auch SARS-CoV-1. Bei jedem Erreger steht man vor anderen Herausforderungen, bei HIV etwa vor seiner komplizierten Oberflächenstruktur und extrem schnell ändernden Gestalt der Virushülle von einer Generation zur nächsten. In der aktuellen Pandemie durch SARS-CoV-2 gibt es jedoch bereits vielversprechende Zwischenergebnisse bei der Entwicklung von geeigneten Impfstoffkandidaten: Das Protein ist relativ einfach und man hat bereist viel Erfahrung aufgrund der umfassenden Daten zu den nahe verwandten Coronaviren SARS-1 (seit Ausbruch 2002) und MERS (seit Ausbruch 20102). Aktuell steht man eher vor der Herausforderung, wirksame Impfstoffe gegen möglichst alle auftretenden Mutationen zu entwickeln.

 

Rückenwind zur schnellen Impfstoffentwicklung

Durch staatliche Anreizmechanismen, allem voran aus der EU sowie USA, wird das finanzielle Risiko nicht allein auf Pharmakonzerne gelenkt. Stattdessen können die sonst zögerlichen, jahrelangen hintereinandergeschaltenen Schritte der Impfstoffentwicklung parallelisiert werden.

Zudem konnte gleich zu Beginn im Januar 2020 das genetische Konstrukt aufgrund bekannter Sequenzdaten des verwandten Virus SARS schnell erstellt werden. Auch kann auf bekannten Impf-Rohkonstrukten als Basis mit bekannter Datenlage aufgebaut werden. Und neben den simultan getesteten Studienzentren, bei denen u.a. auch hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen werden, finden bei vielen Projekten inzwischen fortlaufend Datenübermittlungen an Kontrollbehörden statt, die diese Studien primär und mit erheblich aufgestockten Ressourcen abhandeln und mit Experten bewerten.

 

Überblick über bedeutende COVID-19-Impfstoffe und Entwickler

mRNA-Impfstoffe
Vektor-Impfstoffe
Proteinbasierte Impfstoffe
Totimpfstoffe

1.) mRNA-Impfstoffe

Aktuell bestimmen sie die Medien: mRNA-Impfstoffe. Dabei dreht es sich um das Biomolekül Ribonukleinsäure, das Körperzellen anweist, Proteine zu produzieren: in diesem Fall Oberflächenproteine des neuen Coronavirus bzw. Teile davon. Der Körper erkennt diese virusähnlichen Proteine als fremd und kann so eine Immunantwort gegen das Coronavirus auslösen. Der Vorteil der Verwendung von RNA gegenüber DNA ist, dass sich dieses Biomolekül nicht in das Genom integriert.

Ausführlicher Artikel zu mRNA-Impfstoffe: mRNA-Impfstoffe – Was macht sie so besonders?

CureVac

Grundlagen
Das Tübunger Unternehmen CureVac, Vorreiter der mRNA-Technologie, hat am 12. Februar bekanntgegeben, dass die EMA das beschleunigte  Prüfverfahren gestartet hat. Die Zwischenergebnisse aus den Studien 2b/3 hat die europäische Arzneimittelagentur überzeugt. 2. November ’20 positive Daten der Phase I-Studien veröffentlicht. Ihr Kandidat CVnCoV enthält den Bauplan für das komplette Spike-Protein und soll eine umfassende Immunantwort bei Verabreichung einer vergleichbar geringen Dosis (12 µg) ermöglichen. Dadurch könnten sich Nebenwirkungen reduzieren lassen. Dass dennoch Protein in großen Mengen in den Zellen produziert wird, soll durch gezielte mRNA-Optimierungen erreich werden. Im Vergleich zu den Kandidaten von BioNTech und Moderna ist der mRNA-Wirkstoff von CureVac chemisch nicht modifiziert. Diese natürliche RNA soll eine verbesserte Immunreaktion bewirken, einschließlich einer optimalen Balance von Interferon Typ 1.

Am 11. Januar wurde die Studie über die präklinische Phase an Primaten mit nur 8 µg mRNA detailliert veröffentlicht. Sie bestätigt die bisherigen Ergebnisse: Es konnte ein hoher Anteil von Spike-Protein- und Receptor Binding Domain (RBD)-spezifischen bindenden Antikörpern sowie ein hoher Anteil an virusneutralisierenden Antikörpern und T-Zellen gebildet werden.

Studienlage
CureVacs Kandidat wird seit 14. Dezember in klinische Phase 2b/3 an über 35.000 Teilnehmern vorwiegend in  Europa und Lateinamerika getestet. In Panama und Peru war zuvor die Studie IIa auf eine Bevölkerung mit hoher Inzidenz ausgedehnt, darunter auch ältere Probanden. Das Tübinger Biotech-Unternehmen hofft, noch im ersten Quartal 2021 einen Antrag auf einen beschleunigenden Roling-Review-Verfahren bei der European Medicines Agency (EMA) stellen zu können.

Unterstützung
Das Unternehmen hatte für u. a. von der dievini Hopp BioTech holding und der Bill & Melinda Gates Foundation Eigenkapitalinvestitionen erhalten hatte, um die um Gründer Ingmar Hoerr entwickelte Technologie voranzutreiben. Insgesamt 640 Millionen Euro haben im Rahmen der Corona-Pandemie die bundeseigene Kreditanstalt für Wiederaufbau (KfW), die Qatar Investment Authority (QIA) und der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) investiert. Bei der Kooperation mit GSK geht es neben der COVID-19-Impfstoffentwicklung auch um RNA-basierten Impfstoffe und monoklonalen Antikörpern zur Bekämpfung von Erregern weiterer Infektionskrankheiten sowie von Krebserkrankungen. Dabei soll sich GSK u. a. mit seiner Expertise in sogenannter selbstverstärkender mRNA (SAM) einbringen. Insgesamt soll durch die Kooperation weiteren potenzielle Pandemien schnell entgegengetreten werden.

Am 14. August ’20 konnte CureVac einen erfolgreichen Börsengang an der New Yorker Technologiebörse Nasdaq verzeichnen, es kann der gesamten RNA-Technologie auch in Hinblick auf Krebstherapien einen guten Schub nach vorne bringen.

Produktion und Logistik
CureVac hat bekanntgegeben, den Ausbau ihres europäischen Produktionsnetzwerks, um bis zu 300 Millionen Dosen im Jahr 2021 und bis zu 600 Millionen Dosen im Jahr 2022 ihres COVID-19 Impfstoffkandidaten CVnCoV bereitstellen zu können. Zudem wird das Unternehmen mit dem Spezialchemiekonzern Wacker Chemie zusammenzuarbeiten. Am Standort Amsterdam sollen pro Jahr mehr als 100 Millionen Dosen hergestellt werden.

Am 07. Januar hat das Tübinger Unternehmen die Kooperation mit Bayer bekanntgegeben. Bayer soll CureVac in der Studiendurchführung, bei regulatorischen Aufgaben, Entwicklung und Lieferung von CVnCoV unterstützen.

Der Impfstoff soll eine mindestens dreimonatige Stabilität bei +5 Grad Celsius haben und bei Kühlschranktemperatur lagerfähig sein. Für die Stabilität sind v. a. das genetische Konstrukt und die Lipidhülle ausschlaggebend, also die Verpackung als Lipid-Nanopartikel.

Planungen und Aussichten
Es ist geplant, bei positiver Bewertung durch die Zulassungsbehörden den Impfstoff bis Sommer 2021 verfügbar zu machen.

Für viele überraschend – und durch den Besuch von Elon Musk Anfang September aufgerüttelt: CureVac hatte bereits im Sommer 2019 mit der Tesla-Tochter Grohmann Automation gemeinsam ein Patent für einen sogenannten RNA-Drucker angemeldet. Unterstützt wird CureVac dafür bereits seit Anfang 2019 durch die Koalition für Innovationen zur Vorsorge vor Epidemien (CEPI). Dabei handelt es sich um eine mobile Produktionseinheit. Im Rahmen der Corona-Pandemie ließen sich somit bei nur wenigen Mikrogramm mRNA pro Impfstoffdosis je Produktionslauf Zehntausende Dosen Impfstoff vor Ort produzieren. Aktuell steht die Zulassung für den Printer noch aus. Ursprünglich war geplant, den RNA-Drucker zur Produktion von Impfstoffen gegen Tollwut, Lassa-Fieber und Gelbfieber zu entwickeln. Das Potenzial solcher RNA-Printer ist klar: Von der Herstellung personalisierter Medizin im Krankenhausumfeld bis hin zur schnellen Versorgung mit Impfstoffkandidaten direkt in Epidemie-Ausbruchsregionen. Sowohl gegen bekannte als auch neue Erreger „X“ – eine Art Power-to-X auf Biotech-Ebene.

Der Blick in die – nahe – Zukunft: Anfang Februar wurde bekanntgegeben, dass GlaxoSmithKline (GSK) bei der Herstellung von bis zu 100 Millionen Dosen des CVnCoV-Impfstoffs unterstützt. Und: Beide Unternehmen wollen zusammen einen mRNA-Impfstoff der nächsten Generation gegen COVID-19 entwickeln. Im Visier: Mutanten. Ein multivalenter Impfstoff soll aufkommende Virus-Varianten adressieren. Produktionsziel: 2020.

Fachartikel über CureVac und die mRNA-Technologie (BIOPRO Baden-Württemberg): CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff

 

BioNTech / Pfizer

Grundlagen
Auch BioNTech (seit vergangenen Herbst an der US-Technologiebörse Nasdaq) entwickelt – neben Immuntherapien gegen Krebs und Auroimmunkrankheiten – Impfstoffe auf mRNA-Basis. Ihr Impfstoff-Kandidat enthält 30 μg RNA und liegt damit zwischen dem von CureVac (12 µg) und Moderna (100 µg).

Studienlage
Nach Großbritannien haben rund 40 weitere Staaten den BNT162b-Impfstoff zugelassen. In der EU erhielt der Impfstoff die Genehmigung am 21. Dezember ’20.

Zusammen mit dem US-Partner Pfizer führt BioNTech seit Ende Juli ihre große globale COVID-19 Studie in Phase II/III an rund 150 Studienzentren in den USA, Brasilien, Argentinien und Europa durch.

Am 10. Dezember veröffentlichten BioNTech/Pfizer die Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit aus der Phase-3-Zulassungsstudie ihres Impfstoffs BNT162b2 im New England Journal of Medicine, so auch zu Nebenwirkungen und Immunität, zusammengefasst. Die Daten sind Teil der bei Behörden auf der ganzen Welt eingereichten Zulassungsanträge, einschließlich der FDA und der EMA. Bereits am 18. November gaben BioNTech/Pfizer die Abschlussanalyse der laufenden Phase-3-Studie mit dem Impfstoffkandidaten BNT162b bekannt.

Studiendaten aus Phase 2b/3:

  • 43.448 Probanden ab 16 Jahren randomisiert getestet: 21.720 erhielten BNT162b2 und 21.728 ein Placebo.
  • Über 40 % der Probanden sind laut Unternehmen im Alter von 56 bis 85 Jahren.
  • BNT162b2 wurde in zwei Impfungen von je 30 µg in einem Abstand von 21 Tagen verabreicht.
  • Die Analyse wurde nach 170 bestätigten COVID-19-Fällen durchgeführt: 8 Fälle wurden in der Gruppe, die BNT162b2 erhalten hatten, festgestellt und 162 in der Placebogruppe. Dies ergibt eine Wirksamkeit von 95%.
  • Wirksamkeit sowie Verträglichkeitsprofil seien in der gesamten Studienpopulation unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass-Index oder bereits existierenden Vorerkrankungen.
  • Ingesamt waren die Nebenwirkungen bei älteren Studienteilnehmern weniger und schwächer ausgeprägt.

Eingeschlossen wurden Probanden mit oder ohne vorheriger SARS-CoV-2-Infektion. Laut BioNTech konnte der Schutz sieben Tage nach der zweiten Dosis ermittelt werden, d. h. 28 Tage nach Beginn der Impfung. Auch bei über 65-Jährigen, die 41 % der weltweiten Studienteilnehmer ausmachten, lag die Wirksamkeit über 94 %. Zusätzlich wurden rund 100 Jugendliche zwischen 12 bis 15 Jahren in der Abschlussanalyse eingeschlossen.

In der Studie traten insgesamt 10 schwere COVID-19-Verläufe auf. Davon wurden 9 in der Placebogruppe und einer in der BNT162b2-Gruppe beobachtet. Insgesamt sei der Impfstoff gut verträglich. Nebenwirkungen dritten Grades, die häufiger als 2 % auftraten, waren laut der Analyse Erschöpfung, Kopfschmerzen und Schmerzen an der Einstichstelle. Nur 0,2 % der Probanden berichteten von höherem Fieber (38,9 bis 40 °C). Jeweils nur zwei Teilnehmer in der Impfstoff- und Placebogruppe meldeten Temperaturen über 40 °C. Ingesamt waren die Nebenwirkungen bei älteren Studienteilnehmern weniger und schwächer ausgeprägt.

Zuvor konnten BioNTech/Pfizer aufgrund der fortgeschrittenen Ergebnisse Anfang Oktober ’20 den sogenannten „Rolling-Review“-Einreichungsprozess zur fortlaufenden Überprüfung ihres Kandidaten bei der EMA einleiten: Arzneimittelhersteller können bei ihr schon vor dem kompletten Zulassungsantrag einzelne Ergebnisse zu Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Präparats einreichen. Die Bekanntgabe zu Phase-1-Daten erfolgte am 14. Oktober ’20 im New England Journal of Medicine.

Unterstützung
Der BMBF unterstützt mit einer Förderzusage von bis zu 375 Millionen Euro die beschleunigte Impfstoffentwicklung sowie den Ausbau der Produktionskapazitäten und Abfüllanlagen in Deutschland (Novartis, Marburg; Sanofi, Frankfurt). Mit Rentschler Biopharma SE besteht eine weitere Kooperation: Das Unternehmen aus Laupheim soll die flüssige Ausgangsbasis für den Wirkstoff reinigen, konzentrieren und steril abfüllen.

Produktion und Logistik
Rund 50 Millionen Impfstoff-Dosen wurden im Jahr 2020 weltweit bereitgestellt, im Jahr 2021 sollen bis zu 1,3 Milliarden Dosen folgen. Und auch wenn die optimale Lagerung des BioNTech-Kandidaten BNT162b2 minus 70° beträgt, werden bereits Lösungen hierzu geboten. So entwickeln zwei deutsche Firmen entsprechende Kühlcontainer.

Um eine gerechte Verteilung des Impfstoffs auch für Schwellenländer zu ermöglichen, laufen Verhandlungen mit COVAX. Die Initiative COVAX wurde von Gavi, der Vaccine Alliance, der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) sowie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ins Leben gerufen.

Planungen und Aussichten
Nach Großbritannien Anfang Dezember ’20 ließen rund 40 weitere Staaten – darunter die USA, Kanada, Mexiko, Saudi-Arabien, Singapur Chile und die Schweiz den BioNTech-Impfstoff zu. In der EU erhielt der Impfstoff die Genehmigung am 21. Dezember, kurz ist das Impfverfahren angelaufen. Anfangs hatte sich die EU 300 Millionen Dosen des Biontech-Impfstoffes gesichert. nach neuen Verhandlungen erhält Europa nun doppelt so viel. Das Mittel hilft laut einer neuen Studie auch gegen das mutierte Coronavirus.

 

Moderna

Grundlagen
Bereits im März hat das Unternehmen aus Massachusetts ihren Impf-Kandidaten mRNA-1273 einer ersten Testperson verimpft – als erste COVID-19-Impfung überhaupt. Der Impfstoff enthält mit 100 μg RNA die größte Wirkstoff-Menge, verglichen mit BioNTech (30 µg) und CureVac (12 µg).

Studienlage
Am 19. November erhielt der Moderna-Impfstoff  „mRNA-1273“ eine Notfallzulassung in den USA, die Europäische Arzneimittelagentur EMA will bis zum 6. Januar ihre Bewertung abschließen. Am 16. November hat Moderna positive Ergebnisse aus ihrer Phase III-Studie vermeldet. Ihr mRNA-Wirkstoffkandidat hat demnach eine Wirksamkeit von Wirksamkeit von 94,5 Prozent.

Studiendaten aus Phase 2b/3:

  • 30.000 Freiwilligen (darunter 7.000 über 65 Jahre) wurden getestet, bei denen die eine Hälfte den Impfstoff und die andere Hälfte ein Pacebo bekam.
  • BNT162b2 wurde in zwei Impfungen von je 100 µg in einem Abstand von 21 Tagen verabreicht.
  • In der der Studie zugrunde liegenden Daten erkrankten 95 Teilnehmer an Covid-19: 5 Fälle in der 1273-Impfstoff-Gruppe, 90 in der Placebogruppe. Dies ergibt eine Wirksamkeit von 95%.

Tests aus den bisherigen Studien sollen laut Moderna eine Reaktion des Immunsystems mit vorübergehenden Nebenwirkungen wie Fieber, Muskelschmerzen, Müdigkeit hervorgerufen haben. Laut Moderna gab es zudem keine schweren Fälle bei Menschen, die den Impfstoff erhielten, verglichen mit elf bei Freiwilligen, die ein Placebo erhielten.

Produktion und Logistik
Moderna wird von der US-Regierung unterstützt. Bis Ende 2020 will Moderna rund 20 Millionen Dosen herstellen, die voraussichtlich ausschließlich für den US-Markt bestimmt sein werden. Moderna peilt in Kooperation mit dem Schweizer Partner Lonza eine jährliche Produktion von mind. 500 Millionen Dosen an, im optimalen Fall auch mehr.

Moderna hat bereits einen konkreten Preis für ihren Impfstoff genannt: zwischen 25 bis 37 Dollar pro Dosis. Das Unternehmen verhandelt auch mit der Initiative Covax, um ärmere Länder mit dem Impfstoff versorgen zu können.

Wie auch der Impfstoff von CureVac soll auch dieses Design bei 5°C lagerfähig sein.

Planungen und Aussichten
Am 30. November hat das Unternehmen aus Massachusetts bekanntgegeben, als erstes Unternehmen die Zulassung für einen Corona-Impfstoff in der EU zu beantragen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat auch hier ein Rolling-Review-Verfahren gestartet. Bereits am am 12. Januar 21 soll über die Zulassung entschieden werden. Die US-amerikanische Arzneimittel-Agentur FDA hat bereits am 17. Dezember die Notfallzulassung beantragt.

 

2.) Vektorimpfstoffe

Vektorimpfstoffe sind zusammengesetzt aus für Menschen harmlose, abgeschwächte Erreger, den Vektoren (Transporter), und ein oder mehrere Moleküle (Antigene) des Krankheitserregers, gegen den eine Immunantwort hervorgerufen werden soll. So kann etwa ein Molekül aus der Vektor-Virushülle gegen ein Molekül aus der Hülle des Krankheitserregers „getauscht“ werden. Diese Vektor-Impfstoffe lösen keine Erkrankung beim Menschen aus. Zur Gewinnung neuer Impfstoffe können Erfahrungen aus Vektorkonstrukte mit bekannter Sicherheit genutzt werden.
Ein Vektor-Impfstoff ist beispielsweise der Ebola-Impfstoff Ervebo, der im November 2019 die Zulassung durch die Europäische Kommission erhielt, oder der gegen Dengue-Fieber.

AstraZeneca

Grundlagen
Das Wirkstoffprinzip des Kandidaten des britischen Pharmakonzern AstraZeneca beruht auf einem Vektorimpfstoff: Ein modifiziertes Erkältungsvirus (Adenovirus, aus Schimpansen) dient als „Fähre“, um genetisches Material des neuen Coronavirus in den menschlichen Körper zu transportieren und so das Immunsystem zu aktivieren.

Studienlage
Am vorletzten Tag im Jahr 2020 erhielt derCorona-Impfstoff von AstraZeneca die Zulassung in Großbritannien. Die Daten des zugrundeliegenden Impfstoff-Kandidatens AZD1222 der Kooperation aus dem Pharmakonzern aus Cambridge und dem Jenner-Institut der Universität Oxford wurden am 08. Dezember veröffentlicht (Fachblatt Lancet). Sie bestätigten weitgehend die Vorankündigung im November. Der Impfstoff hätte demnach eine durchschnittliche Wirksamkeit von 70 Prozent. Dieser Wert ergibt sich aus der Wirksamkeit von 62 % bei Verabreichung von zwei volle Dosen im Abstand von mindestens einem Monat. Bei Halbierung der ersten Dosis liegt die Wirksamkeit bei 90 Prozent. Die in Großbritannien, Brasilien und Südafrika durchgeführten Studien gerieten in die Kritik, weil bei der Entwicklung des Impfstoffes ein Dosierungsfehler aufgetreten war – die geringere erste Dosis bei einer Gruppe war demnach ein Zufall.

Die Angaben zur Wirksamkeit beruhen laut der Veröffentlichung auf Daten von 11.600 Probanden, die Angaben zur Sicherheit auf Daten von knapp 24.000 Probanden: Drei von ihnen hätten laut Hersteller im Zeitraum von knapp 3,5 Monaten schwere Nebenwirkungen erlitten. Es sei jedoch unklar, ob sie vom Impfstoff stammen. Einer der Teilnehmer zählt zur Kontrollgruppe. Inzwischen seien alle drei genesen.

Zum jetzigen Zeitpunkt lassen sich noch keine Angaben zum Schutz der älteren Bevölkerung treffen: Die volle Dosis wurde bisher an Personen unter 55 Jahre getestet. In der Gruppe mit zwei vollen Dosen erkrankten nur fünf von 4440 Teilnehmern mit über 55 Jahren.

Der Kandidat AZD1222 wird in Großbritannien und Brasilien aktuell in Phase III getestet, insgesamt sind 60.000 Studienteilnehmer geplant.

Produktion und Logistik
Der Konzern AstraZeneca, der vorwiegend Medikamente gegen Krebs, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen entwickelt, hat für die Produktion viele Auftragsfertiger eingespannt (u.a. die US-Konzerne Catalent und Emergent Biosolutions sowie das Serum Institute of India).

Laut Unternehmen ist der Impfstoff bei zwei bis acht Grad sechs Monate haltbar und erfordert keine aufwendigen Kühlketten.

Planungen und Aussichten
Die EU-Kommission hat den Corona-Impfstoff von AstraZeneca nach der EMA-Empfehlung am 29.01.21 zugelassen. Die deutsche Impfkommission empfiehlt aufgrund der anhand bisheriger Daten fraglichen Wirksamkeit bei Älteren, dass er nur an Menschen unter 65 Jahren ausgegeben werden soll.

Am 1. Oktober ’20 hat die EMA den Wirkstoff bereits einem beschleunigten Zulassungsverfahren unterzogen. Es ist das erste Rolling-Review-Verfahren in dieser Pandemie – ein weiteres Rolling-Verfahren ist mittlerweile auch mit BioNTech/Pfizer angelaufen. Damit können Arzneimittelhersteller bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA schon vor dem kompletten Zulassungsantrag einzelne Teile zu Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Präparats einreichen. Somit werden fortlaufend bereits verfügbare Daten vom Fachausschuss für Humanarzneimittel ausgewertet, und nicht erst zum Zeitpunkt der Zulassungs-Antragsstellung.

Wie auch BioNTech ist AstraZeneca der Covax-Initiative beigetreten, um auch ärmeren Ländern zu Zugang zu Impfstoffen zu ermöglichen.

Zusätzlich plant AstraZeneca zur verbesserten Immunwikung Kombinationen ihres Wirkstoffs in weiteren Testungen: mit einem weiteren Vektor-Impfstoff („Sputnik V“ des Galameya-Instituts, siehe unten) sowie mit dem BioNTech/Pfizer mRNA-Impfstoff.

 

Johnson & Johnson (Pharmaunternehmen Janssen)

Grundlagen
Der US-amerikanische Pharma- und Konsumgüterkonzern Johnson & Johnson, Mutterkonzern des forschenden Pharmaunternehmens Janssen, nutzt ebenfalls einen Vektorimpfstoff, den er in der präklinischen Phase an Rhesusaffen getestet hat. Dabei wird ein verändertes, harmloses menschliches Schnupfenvirus (Adenovirus) verabreicht, dem Konstrukte der Erbinformation für das Spike-Protein des neuen Coronavirus eingefügt wurde. In der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Daten an Primaten versprechen einen guten Schutz durch Bildung neutralisierender Antikörper.

Studienlage
Seit August ’20 wird der Impfstoffes Ad26.COV2.S in Phase III getestet. Ende Januar ’21 hat der Pharmakonzern die Zwischenergebnisse der Phase-3-Studie bekanntgegeben: Der Impfstoff zeigte demnach vier Wochen nach Verabreichung einen 66-prozentigen Schutz vor mittleren oder schweren Covid-19-Krankheitsverläufen. Zudem wurde die Wirksamkeit hinsichtlich Schutz vor schweren COVID-19-Verläufen ausgewertet. Sie betrug bei allen Erwachsenen ab 18 Jahren 85 Prozent und nahm im Laufe der Zeit zu.

Ein großes Plus: Der Impfstoff muss nur einmal gegeben werden.

Johnson und Johnson hat eine Notfallzulassung in den USA bereits beantragt, der Antrag für eine Notfallzulassung in der EU steht kurz bevor.

 

Gamaleya

Grundlagen
Der Impfstoff Gam-COVID-Vac Lyo wurde vom staatlichen Gamaleya-Institut für Epidemiologie und Mikrobiologie in Moskau entwickelt. Der Vektor-Impfstoff besteht aus zwei Komponenten, die in Abstand von 21 Tagen verabreicht werden. Sie beruhen auf rekombinanten Vektoren auf Basis zwei verschiedener menschlichen Adenoviren (Erkältungsviren; Adenovirus Typ 26 und 5), in denen jeweils das S-Protein-Gen des neuen Coronavirus integriert wurde. Die erste Impfkomponente dient als sogenannter „Primer“, der eine erste Immunantwort auslöst, die zweite Komponente als „Booster“, der die Immunantwort noch verstärken soll. Die Besonderheit der Prime-Boost-Immunisierung: Durch die Kombination unterschiedlicher Immunogene kann eine bessere Wirkung (additiv oder synergistisch) auf das Immunsystem erzielt werden. Denn bei nur einer Wirkstoffkomponente könnte bereits nach der ersten Applikation das Immunsystem massiv auf das Trägervirus reagieren, anstatt auf SARS-CoV-2-Protein. Bei der zweiten Anwendung des gleichen Impfantigens könnte diese Immunantwort auf den Vektor verstärkt werden (Booster-Effekt) und so die eigentlich gewünschte Immunantwort gegen das SARS-CoV-2-Protein überlagern.

Die Studiendetails sind im Register klinischer Studien nachzulesen.

Studienlage
Das russische Gesundheitsministerium hat den Impfstoff, auch unter dem Namen „Sputnik V“ bekannt, als ersten Impfstoffkandidaten am 11. August ’20 in einer Notfallzulassung freigegeben – noch bevor die Phase-3-Studienergebnisse vorlagen. Ein unübliches Vorgehen, dem viele Wissenschaftler kritisch begegnet sind.  Inzwischen läuft eine große Studie, geplant mit über 40.000 Teilnehmern.

Kurz nach Veröffentlichung der Wirksamkeit des BioNTech-Pfizer-Kandidaten wurden auch zum Gamaleya-Wirkstoff erste Studienergebnisse veröffentlicht. Zwischenergebnissen zufolge zeigte der Impfstoff laut Hersteller eine Wirksamkeit von 92 Prozent gegen Covid-19. Diese Zwischenergebnisse wurden von vielen Wissenschaftlern aufgrund der noch dünnen Datenlage als noch nicht aussagekräftig bewertet wurden (Nature-Artikel, 11. November 2020), vor allem, da sie nur 20 Fälle beinhalteten. Zum Vergleich: Biontech/Pfizer hatten zunächst ein Zwischenergebnis nach 32 Fällen geplant, nach Übereinkunft mit der US-Zulassungsbehörde FDA dann auf 62 „verlängert“. Letztendlich wurden aber für eine hohe Verlässlichkeit noch mehr Daten eingeschlossen (94 Fälle).

Am 2. Februar wurden weitere Ergebnisse im Medizinjournal The Lancet publiziert: Nach Testung an 20.000 Freiwilligen, von denen rund 15.000 den Impfstoff bekamen (und rund 5.000 ein Placebo) zeigte der Impfstoff eine Wirksamkeit von 91.6 %. Auch für ältere Menschen (bisher getestet an 2.000 Menschen über 60 Jahren) hatte er diese hohe Wirksamkeit.

Schwere Erkrankungen traten bei 45 Personen in der geimpften Gruppe auf (0,2 %) und bei 23 Personen in der Placebogruppe (0,4 %). Diese Werte gelten als selten und keiner der Fälle soll auf die Impfung zurückgeführt werden können. Es kam zu vier Todesfällen, von denen keiner mit der Impfung in Zusammenhang gebracht wird.

Das bekannte Primer-Boost-Konzept ist auch für AstraZeneca interessant. Mitte Dezember gab die britische Pharmafirma bekannt, eine Kombination ihres Kandidatens mit dem des russischen Wirkstoffs (beide beruhen auf dem Konzept der Adenoviren-Vektorimpstoffe) zu prüfen, um möglicherweise eine Studie zu planen.

 

IDT Biologika

Grundlagen
Das dritte deutsche Impfstoffunternehmen, das neben BioNTech und CureVac vom Bund unterstützt wird, ist eine Kooperation aus dem Biotech-Unternehmen IDT Biologika aus Dessau, dem Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF), der Ludwig-Maximilians-Universität München, der Philipps-Universität Marburg und des Uniklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE Hamburg). Ihr Vektorimpfstoff-Konstrukt: Es besteht aus dem harmlosen, modifizierten Pockenvirus MVA als „Träger“, der an der Ludwig-Maximilian-Universität in München bereits über 30 Jahren verwendet wird. Dieses Trägervirus wird mit nicht vermehrungsfähigem Genmaterial des Coronavirus, der Gensequenz des Spike-Proteins, kombiniert.

Das Besondere der IDT-Entwicklung: Es handelt sich dabei um eine Plattform-Technologie, bei der im Prinzip jede anvisierte genetische Information unter die Kontrolle des bewährten Trägervirus gestellt werden kann. Das Basisvirus ist vollständig charakterisiert und mittlerweile an über 12.000 Personen klinisch getestet, Nebenwirkungsprofil und Immunogenität sind daher bekannt. Während mRNA-Impfstoffe keinen Vektor benötigen, wird hier genetisches Material als rekombiniertes Genmterial mit einem Trägervirus verimpft, über den man jedoch bereits sehr lange Erfahrung hat. Es kam bereits bei der Entwicklung eines Impfstoffes gegen das Mers-Coronavirus zum Einsatz. Die Technologie ist demnach für eine großtechnische Produktion bereits etabliert.

Studienlage
Das Konstrukt war ab Oktober ’20 in klinischer Phase I an der UKE Hamburg an ersten gesunden Probanden zwischen 18 und 45 Jahren verabreicht worden. Am 08. Januar ’21 aber gab Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf bekannt, die klinische Erprobung auszusetzen. Da die Immunreaktionen in den vorläufigen Ergebnissen unter den Erwartungen liegen würden, wolle man die Ursachen dafür finden und den Wirkstoff optimieren.

 

3.) Proteinbasierte Impfstoffe

Proteinbasierte Impfstoffe enthalten als Impfantigen virale Proteine. Dazu werden bestimmte Zellen in Zellkultur gentechnisch mit dem gewünschten Gen für das virale Protein ausgestattet. Das in großen Mengen produzierte Protein (Antigen) wird anschließend isoliert und aufgereinigt. Nach Impfung werden sie in bestimmten Zellen unseres Immunsystem, den Antigen-präsentierenden Zellen, aufgenommen, in Stücke zerteilt und diese „Häppchen“ dem Immunsystem präsentiert. Dies löst eine entsprechende Immunantwort aus, die allerdings nicht immer ausreichend stark ist, sodass oft Impfverstärker (Adjuvanzien) zugesetzt werden. Dazu muss dann die Verträglichkeit auch des Adjuvanz genauestens untersucht werden. Nebenwirkungen wie lokale Entzündung können provoziert werden.

Eine Weiterentwicklung der Proteinbasierten Impfstoffe sind VLP-Impfstoffe, VLP steht dabei für Virus like particles. Im Prinzip besteht das Konstrukt aus Molekülen, die spontan Lipidhüllen ausbilden. In diese werden dann Strukturproteinen des Erregers eingelagert, gegen den eine Immunreaktion ausgelöst werden soll. Diese Partikel sind nicht infektiös, da sich im Innern der Bläschen kein genetisches Material befindet.

 

Sanofi / GlaxoSmithKline (GSK)

Grundlagen
Der französische Pharmakonzern Sanofi nutzt u. a. frühere Entwicklungsarbeiten für einen SARS-Impfstoff aus vergangener Edipemie, um möglicherweise die Entwicklung eines SARS-CoV2-Impfstoffs zu beschleunigen. Zusammen mit der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) arbeitet Sanofi in den USA an der Technologieplattform zur Herstellung eines rekombinanten Impfstoffs mit Adjuvans. Dabei geht es um einen rekombinanten Protein-Impfstoff. Das Spike-Protein des neuen Coronavirus wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, d. h. die exakte genetische Kopie des Virus-Oberflächen-Proteins erstellt. Diese wird dann als DNA-Sequenz in ein sogenanntes Baculovirus-Expressionssystem integriert, die das Antigen produziert, welches dann das Immunsystem aktivieren soll. Das Baculovirus-Expressionssystem ist keine Unbekannte: Es wird als Grundlage für einen rekombinanten Influenza-Impfstoff genutzt, der in den USA zugelassenen ist.

GlaxoSmithKline, Impfstoff-Weltmarktführer, steuert dabei das Adjuvanz (Impfverstärker) bei. Die Kooperation wurde Mitte April bekanntgegeben.

In einem zweiten Impfprogramm forscht Sanofi zusammen mit dem US-Unternehmen Translate BIO an einem mRNA-basierten Impfstoff.

Studienlage
Erste klinische Phase-I/II-Studien sind im September mit 440 Teilnehmern in den USA (NCT04537208) angelaufen. Im Dezember 2020 wurde bekannt, dass die Kooperation erst im Februar 2021 in Phase 2b und im 2 Quartal in Phase 3 eitreten wird. Der Grund für die Verzögerung sei laut der Unternehmen die – im Gegensatz zu unter 49-Jährigen – noch unzureichende Immunantwort bei älteren Menschen. Daher planen sie, das Konstrukt durch Konzentration der Antigene zu verbessern.

 

Novavax

Grundlagen
Das US-Biotechunternehmen Novavax hat einen rekombinanten Nanopartikel-Impfstoff aus einem gentechnisch hergestellten Virusantigen (komplettes Spike-Protein) und einem Adjuvans auf Saponin-Basis entwickelt.

Studienlage
Nach der ersten Phase I/II-Studie seit Ende Mai an 130 gesunden Probanden in Australien und USA (veröffentlicht im New English Journal of Medicine) hat Novavax in August die größere Studie IIb in Südafrika laufen. Sie planen, im UK die Phase III-Studie zu starten.

Produktion und Unterstützung
Für die Produktentwicklung, Testung und Lieferung von mindestens 100 Millionen Dosen hat die US-Regierung im Rahmen des „Operation Warp Speed“ dem Unternehmen Novavax 1,6 Milliarden Dollar zugesichert. Weitere 388 Millionen Dollar stellt die internationale Impfstoff-Allianz Cepi dem Unternehmen zur Verfügung. Novavax hat für die Produktion eine Kooperation u.a. mit den Unternehmen Fujifilm und Emergent BioSolutions abgeschlossen. Insgesamt soll das Unternehmen so über Kapazitäten von bis zu zwei Milliarden Dosen verfügen können.

 

4.) Totimpfstoffe

Totvakzine (wie z. B. der Influenza-Impfstoff) enthalten abgetötete, nicht mehr vermehrungsfähige Krankheitserreger bzw. Teile davon. Sie sind relativ einfach herzustellen, müssen aber in Studien längerfristig beobachtet werden, um ein Risiko einer unausgewogenen Immunantwort auszuschließen. Eine Verschlimmerung durch unbalancierte T-Zell-Aktivierung mit möglicherweise stärkerer Virusvermehrung in Immunzellen muss ausgeschlossen werden.

Sinovac

Grundlagen
Der private chinesische Impfstoffentwickler Sinovac hat einen Totimpfstoff gegen das Coronavirus entwickelt. Er setzt dabei auf einen inaktivierten Wirkstoff, bestehend aus Virusfragmenten, die selbst nicht mehr zur Vermehrung fähig sind. Bei Untersuchungen an Rhesusaffen zeigte der Impfstoffkandidat CoronaVac bereits Erfolge (Science: Gao et al., 2020).

Studienlage
Der Kandidat wurde ab April in Phasen I/II-Studien getestet und soll nach eigenen Angaben bei über 90 Prozent aller Probanden Antikörper gegen CoV-2 entwickelt haben. Mit einem brasilianischen immunologischen Institut (Butantan) ist Sinovac nun in Phase-III-Studie in Brasilien gestartet, einem der am stärksten von der Pandemie betroffenen Länder. Außerdem laufen Studien mit Tausenden Freiwilligen laufen in Indonesien und der Türkei.

Das Unternehmen aus Peking hat nach eigenen Angaben bereits mehrere Impfstoffe (u.a. gegen das H1N1-Grippevirus) entwickelt, und ist mittlerweile an der US-Börse notiert. Der Hersteller investiert bereits, wie etliche andere Impfstoffhersteller auch, in Produktionskapazitäten.

In Brasilien zeigte die Studie mit rund 13.000 Probanden laut Gesundheitsbehörde in Sao Paulo eine Wirksamkeit zwischen 50 und 90 Prozent gezeigt. Die Publikation der Ergebnisse werden Anfang Januar veröffentlicht. Bei Studien in der Türkei ergab sich vorläufigen Daten zufolge ein Schutz vor dem Coronavirus von rund 91 Prozent.

Coronavac ist einer der Impfstoffe, die im Notfallprogramm der chinesischen Regierung bereits Zehntausenden Menschen vor Abschluss der klinischen Studien verabreicht wurden.

 

Sinopharm

Grundlagen
Auch der staatliche chinesische Biotechkonzern Sinopharm setzt auf zwei Totimpfstoff-Kandidaten (des Wuhan Institute of Biological Products und des Beijing Institute of Biological Products). Die inaktivierten Virusfragmente werden vom Körper als fremd erkannt und regen das körpereigene Abwehrsystem an. Solche Impfstoffe kommen unter anderem gegen Influenza und Hepatitis B zum Einsatz. Wie lange der Schutz hält, muss sich auch hier noch zeigen.

Studienlage
Seit Mitte Juli hat Sinopharm in den Vereinigten Arabischen Emiraten eine Phase-III-Studie mit 15.000 Freiwilligen begonnen, auch Argentinien, Peru, Bahrain und Marokko haben Phase-III-Tests zugelassen. Mitte Dezember hat Perus die Testung gestoppt, da ein schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses aufgetreten ist, das noch überprüft wird.

Die Sinopharm-Impfstoffe gehören zum Notfallprogramm in China, in dessen Rahmen Zehntausende Menschen vor Abschluss der klinischen Studien geimpft wurden.

Das zur staatlichen China National Pharmaceutical Group gehörende Unternehmen setzt mit seiner Impfstoffmethode mit den Totimpfstoffen im Wesentlichen auf eine lang bewährte Technologie. Der Nachteil diese Technologie liegt meist in einem oft nötigen Impfstoffverstärker-Einsatz sowie begrenzter Produktkapazität.

 

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Perspektiven

Es ist wichtig, viele Impfstoffe zu entwickeln, um möglichst viel abdecken zu können: nicht nur Anzahl an Personen, sondern auch individuelle Voraussetzungen. So können sich einige Impfstoffe für bestimmte Personengruppen mit bestimmten Vorerkrankungen oder auch ethnische Bevölkerungsgruppen als geeigneter erweisen als andere. Außerdem vergrößert die Entwicklung vieler Konstrukte die Chance, solche mit einem möglichst langanhaltenden Schutz zu entdecken. Dies ist wichtig, selbst unter der Tatsache, dass die Wirksamkeitsprüfung für ein neues Verfahren dann nicht über einen Vergleich mit einem Placebo, sondern mit einem zugelassenen Wirkstoff läuft.

Ende September haben sich 16 globale Pharmaunternehmen in einer gemeinsamen Erklärung dazu bekannt, die Produktionskapazitäten so schnell wie noch nie zu erhöhen, um der gesamten Weltbevölkerung COVID-19-Diagnostika, Medikamente und Impfstoffe zugänglich zu machen. Unter anderem mit Spenden und der Abgabe von Produkten zum Selbstkostenpreis für ärmere Länder. Die WHO setzt sich in der Initiative COVAX zusammen mit der CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) für die faire Verteilung der Impfstoffe ein und hat dabei bereits über 150 Länder gewonnen. Durch die Allianz sollen ca. 11 Mrd. Dosen beschaffen werden, um ärmere Länder zu versorgen. Bis Ende November 2020 konnte dazu rund die Hälfte der benötigten 11 Mrd. Dollar aufgebracht werden

Auch die Impfstoff-Allianz der vier Mitgliedsländer der EU – Frankreich, Deutschland, Italien und die Niederlande – fordern eine faire Verteilung von Impfstoffen in der Welt. Das Signal ist erkennbar. Europa kann sein gerade im Pharmabereich vorhandenes großes Know-how stärken. Selbst wenn es in Deutschland oft noch an Biotech-Analysten und Wagemut seitens Banken und Investoren fehlt, ist ein Ruck nun spürbar – nicht zuletzt durch die Anreizmechanismen der Bundesregierung und der EU.

 

Die Impfung einer ganzen Bevölkerung in Kurzzeit ist beispiellos. Die Fortschritte in der Impfstoffentwicklung sind enorm. Es geht um den Ziellauf gut verträglicher, möglichst nebenwirkungsfreier Impfstoffe. Gleichzeitig müssen sie lange und auch gegen Mutanten wirksam sein. Eine Mammutaufgabe. Und selbsterklärend, dass diese weder als Nationalstreich noch als Pharmaunternehmen im Alleingang gelöst werden kann.

Informationen zu COVID-19-Impfstoffprojekten:

WHO: Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines

Die forschenden Pharma-Unternemen (vfa): Impfstoffe zum Schutz vor Covid-19, der neuen Coronavirus-Infektion

Paul-Ehrlich-Instutut: Alle Infos zu Co­ro­na­vi­rus SARS-CoV-2