Bilder: © yurigravity.com

Zehn Kubikzentimeter große Boxen, gefüllt mit menschlichen Zellen, versorgt mit einer Nährstofflösung – in 400 Kilometer Höhe. Der deutsche Astronaut Matthias Maurer begleitet die Forschungs-Racks auf der Internationalen Raumstation ISS. Mit an Bord: über 100 Experimente, darunter 35 mit deutscher Beteiligung. So haben die Berliner Charité und Gothe-Universität Frankfurt Zellkukturen auf die ISS geschickt. Sie sollen Aufschlüsse über molekulare und zellphysiologische Details im menschlichen Immunsystem und der Muskulatur unter Mikrogravitation geben. Also nahezu ohne Einflüsse der Schwerkraft.

Yuri – genau: Der Name des Start-ups ist angelehnt an Juri Gagarin, dem ersten Menschen im All. Nicht weniger spannend lesen sich die Angebote des Unternehmens am Bodensee um die Gründer Maria Birlem, Christian, Bruderrek, Philipp Schulien und Mark Kugel: Als Weltraum-Ingenieure und Technologiemanager ermöglichen sie mit yuri kommerzielle Forschung in Schwerelosigkeit – auf Parabelflügen, Raketenflügen und der ISS.

Zahlreiche wissenschaftliche Erkenntnisse lassen sich nur gewinnen, wenn Experimente der Schwerkraft entfliehen. Und es gibt Fluchtmöglichkeiten: Falltürme, Zero-G-Parabelflüge und Forschungsraketen schalten die Schwerkraft sekunden- oder minutenweise herunter. Oft ist dies bereits ausreichend, um die Eigenschaften von biologischen Systemen oder Werkstoffmaterialien genauer zu analysieren, als es im Labor möglich ist. Für längere Experimente greift yuri auf die ISS zurück. Das 2019 gegründete Start-up hat seinen Head Quarter in Meckenbeuren, unweit von Airbus und ZF Friedrichshafen. Es ermöglicht großen wie kleinen Unternehmen und Forschungseinrichtungen Experimente in Mikrogravitation, und verspricht schneller und erschwinglicher als in bisherigen Missionen zu sein. Einige Experimente kann yuri mit dem eigens entwickelten Klinostaten dann sogar auf der Erde ausführen.

Die Weltraumforschung ist Treiber vieler Innovationen: von Stress- und Hirnforschung, Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen, Immunkrankheiten oder Entstehung von Tumoren bis hin zu Materialwissenschaften und Mikroelektronik. In der Biomedizin und Biotechnologie erhofft man sich, durch neue Erkenntnisse sowohl auf Gen- als auch Zellebene innovative Ansätze zu entwickeln. Das Spektrum? Nicht weniger unendlich: Es reicht von Grundlagenforschung bis hin zu individuellen, personalisierten Therapien.

Proteinforschung: Schwerkraft-freie Umgebung ermöglicht den Blick ins Detail

Viele Zellen bzw. Zellbestandteile wie Proteine sind außerhalb ihrer natürlichen Umgebung instabil. Sie zerfallen im Labor schnell und erschwert die Analyse ihrer Struktur, Funktion und den Kontakt mit anderen Zellbestandteilen. Hier kommt die Mikrogravitation ins Spiel: Dort, wo sich Schwerkraft und Zentrifugalkraft infolge der Orbitbewegung fast aufheben, sind detailgenaue Darstellungen möglich. Während auf molekularer Ebene die Expression von Genen abläuft, ist die Funktion der Genprodukte – der Proteine – durch ihre hochspezifische räumliche Struktur bestimmt. Erst wenn Proteine spezifisch gefaltet vorliegen, können sie ihre Funktion erfüllen.

Die Analyse der Proteinstruktur ist zur Klärung der Wirkweise und Zusammenhänge im biologischen System essenziell. Und ebendiese komplexe Struktur zerfällt naturbedingt schnell. Abhilfe schafft hier eine gravitationsarme Umgebung, denn hier gibt es weder Ablagerungen noch Konvektionen. Dies macht Kristallisationsexperimente möglich, wie sie auf der Erde nur schwer realisierbar sind. Die genaue Kenntnis der räumlichen Struktur hilft, Funktionen und Eigenschaften besser zu verstehen, um z. B. pharmazeutische Anwendungen zu entwickeln. Auf ihrer Reise in eine gravitationsarme Umgebung erfahren die Zellen zunächst noch einen ordentlichen Kälteschock. So bleiben sie durch Kryokonservierung unter flüssigem Stickstoff vital.

Networking losgelöst – Zellforschung ohne Schwerkraft

Networking auf Zellebene ist ein riesiges Thema. Wenn man bedenkt, welch riesiges Netzwerk unser Körper darstellt, ist das starke Interesse an den Zellverbindungen nur allzu logisch: 100 Billionen Zellen bilden als Haut- und Nervenzellen ein Gewebe oder als Körperzellen Organe. Sie fließen als Blutzellen durch Arterien, Venen und Kapillaren. Als Immunzellen jagen sie nach fremden und schädigenden Stoffen. Das alles geschieht nicht isoliert: Jede einzelne Zelle nimmt ihre Umgebung, um ihre Funktion ausführen zu können. So können unreife Zellen durch „Abtasten“ und „Ziehen“ an Oberflächen taktil erkennen, ob die Umgebung hart oder weich ist und sich in eine entsprechende Zelle, z. B. Knochenzelle, ausdifferenzieren. Durch eine genaue Kenntnis über diese Vorgänge könnte man beispielsweise spezifisch Stammzellen zum Wachstum anregen.

Eine weitere Kontaktmöglichkeit sind Zellmembran-Proteine, die Oberflächenrezeptoren. Docken an den Rezeptoren kleine Moleküle an, werden chemische Signale ins Zellinnere geleitet. Klar, Signale bleiben nicht unerkannt: Sie veranlassen die Zelle zu weiteren Aktionen, wie etwa das An- und Ausschalten von Genen. Dies ist beispielsweise für die Krebsforschung interessant.

Und was passiert beim Andockprozess des Coronavirus Sars CoV-2 an die Zelle? Genau hier sind Strukturanalysen wertvoll, u. a. zur Andockstelle des Virus-Oberflächenproteins an die Wirtszelle – mit Fokus auf die Spaltstelle. So könnte man die verschiedenen Faltungen, die das Spike-Protein kurz vor Eintritt in die Zelle durchmacht, besser darstellen – als Ansatz für eine möglichen Therapie.

Ein weiterer Aspekt liegt auf der Osteoporose-Forschung. Astronauten erfahren im Laufe ihres Weltraum-Aufenthalts einen Knochen- und Muskelabbau. Solche Missionen bieten die einzigartige Situation, die Rolle der Schwerkraft und der Belastung auf Knochen bzw. deren Abbau genau zu untersuchen. Die Weltraumtechnik ermöglicht einen Einblick in die knöcherne Mikroarchitektur. Denn schließlich ist selbst im Erwachsenenalter das Skelett ständig im Werden, es findet ein permanenter Umbau statt. Es geht also nicht um eine simple und oft hinterfragte Knochendichtemessung, sondern um Aufschluss der strukturellen Integrität auf zellulärer Ebene, die für die Festigkeit des Knochens entscheidend ist.

Die Gründer von yuri microgravity in Meckenbeuren (© yurigravity.com)

Geschwächtes Immunsystem im Weltall – als Simulationsobjekt

Ein noch immer nicht komplett gelöstes Rätsel ist das Immunsystem. Neue Zusammenhänge kann die Analyse der Blutzellen von Astronauten ans Licht bringen. Denn das Immunsystem wird unter Weltraumbedingungen geschwächt. So ist quasi ein Simulationsobjekt möglich.

Antworten auf spannende Fragen kann man so vielleicht näherkommen. Lassen die Erkenntnisse über die beeinträchtigte Immunfunktion in Schwerelosigkeit auf generelle Ursachen der Immunschwäche rückschließen? Auch in der Umweltmedizin können Immun-Testsysteme unter Mikrogravitation genutzt werden. Welche Umweltproben und -analysen haben einen schädigenden Einfluss auf das Immunsystem? Dazu lassen sich z. B. Experimente mit Miesmuschel-Zellen unter Mikrogravitation heranziehen. Mit einem entscheidenden Vorteil: Tierversuche könnten so vermieden werden, wie sie sonst bei vielen toxikologischen Untersichungen vorgenommen werden.

Biologische Systeme und neue Oberflächen

Die Schwerelosigkeit dient nicht nur der Analyse von biologischen Systemen, sondern auch als Mittel zum Zweck: Schwerelose Viren als molekularbiologische Vehikel sind stärker infektiös. So lässt sich genetisches Material in Zellen effeltiver einschleusen, die Genexpression beeinflussen und die Resultate daraufhin analysieren.

Auch biologische Oberflächen können ins Visier genommen werden. Dazu wird die Stressantwort von Bakterien untersucht, die im Weltraum hoch ist. Mithilfe speziell entwickelter antimikrobieller Kontaktkatalysatoren lassen sich Oberflächen beschichten, die gefährliche Biofilme aus Bakterien, Pilzen oder anderen Mikroben zerstören. Werden die Grenzen der zugrunde liegenden Metalltechnologie durch Forschung in Schwerelosigkeit durchbrochen, könnten sich so neuartige Anwendungen im Hygienebereich ergeben, z. B. in Krankenhäusern oder der Klimatechnik.

Living in a box – Das Labor in Schachtelgröße

Das Start-up yuri ermöglicht es Forschern, Auswirkungen der Schwerkraft-freien Umgebung auf Zellen, Werkstoffe und Pflanzen zu analysieren. Der Raum dazu? Schwindelfreie Kästchen, in Größe eines Smartphones. Unter Anleitung von yuri können so z. B. bestimmte Gewebe auf ein Gitternetz fixiert oder Zellkulturen im Miniaturformat angelegt werden. Die Forschungskammer wird mit minituarisierter Pumpe und Tanks für die Nährstoff- und Fixierlösung der Zellen angeschlossen. Für ein Experiment auf der ISS müssen im Idealfall die Astronauten die Forschungsboxen nur in eine Plattform stecken, um die Experimente automatisch ablaufen zu lassen. Was auch immer untersucht werden soll, es reist angepasst modularisiert in den Forschungsschränken auf der ISS, in Raumkapseln, in Raketen bei Suborbitalflügen oder bei Parabelfügen.

Cellbox, Forschungskästchen von yuri microgravity – bereit zum Abheben (© yurigravity.com)

Als Forscher ohne Schwerkraft dabei – von Falltürmen, Parabelflügen bis zur ISS

Als Auftragsgeber und Forscher wäre man am liebsten selbst dabei. Den Traum eines ISS-Astronauten mag man gerne weiterträumen, eine Versuchsbegleitung ist dennoch möglich: Bei Fallturm-Experimenten oder sogar auf Parabelflügen in einem 20-sekündigen Sturz auf den Boden. Das Freefall-Experiment wird dann gleich mehrmals hintereinander ausgeführt. Ohne langes Anstehen.

Sicher, viele Experimente erfordern eine deutlich längere Dauer der Mikrogravitation. Sie lässt sich mit suborbitalen Raumflügen erreichen, bei denen eine Rakete bis an die Grenzen des Weltraums in über 100 km Höhe gestartet wird und anschließend zur Erde zurückfällt. Da die Dauer mit fünf bis zehn Minuten noch immer vergleichsweise kurz ist, ermöglicht yuri den orbitalen Raumflug in der Umlaufbahn durch die ISS. Mit seiner Expertise kürzt yuri Zertifizierungsschleifen ab: Das Unternehmen stellt Versuchsaufbauten und Plattformen zur Verfügung, kümmert sich um administrative Vorgänge – und macht letztendlich Startslots frei. So soll der meist mehrere Jahre dauernde Prozess vom Kickoff bis zum Start im Idealfall auf 6 Monate verkürzt und Kosten minimiert werden.

Was auch immer erforscht werden mag – sicher wird man nicht wie einst von Juri Gagarin hören „Ich weiß nicht, wer ich bin: der erste Mensch oder der letzte Hund im Weltall“. Aber vielleicht, dass gerade die erste Entdeckung eines wertvollen Materials oder biologischen Vorgangs gemacht worden ist.

Den Fachartikel für BIOPRO Baden-Württemberg finden Sie hier: Senkrechtstart in der Schwerelosigkeit – ein Start-up ermöglicht kommerzielle Forschungsexperimente im All

(Beitrags-Startbild: © yurigravity.com)

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Das große Ziel in der Corona-Pandemie ist die Immunität der Bevölkerung gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2. Im Fokus liegt hier eine erfolgreiche, flächendeckende Impfung. Dabei soll ein weitgehend vollständiges Anwerfen des Immunsystems erreicht werden, als ausgewogene Immunantwort.

Zum einen sollen für eine gute Immunantwort neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an die Viruspartikel binden und sie daran hindern, eine Zelle effektiv zu infizieren. Auch weitere bindende Antikörper sollen auf den Plan rücken, etwa solche, die sich gegen bestimmte Oberflächen-Molekülbereiche richten. Zum anderen geht es um zelluläre Immunität. Und hier ist die Balance besonders wichtig: Das Zusammenspiel in der T-Zell-Aktivierung mit T-Helferzellen, T-Killerzellen, regulatorischen und Gedächtniszellen sowie Botenstoffen (Interferon) muss passen. Denn schließlich wünscht man sich, eine Infektion durch das neue Coronavirus effektiv zu vereiteln bzw. die Schwere einer Erkrankung stark abzumildern.

Vor allem mRNA-Impfstoffe rücken dabei in den Fokus. Sie haben entscheidende Vorteile: Während bei Totimpfstoffen mit abgetöteten Erregern das Immunsystem nicht immer vollständig aktiviert und die Balance auf T-Zell-Ebene nicht immer ausgewogen sein kann, ist durch mRNA-Impfstoffe eine weitgehend umfassende Immunantwort möglich. Zudem wird die Impfstoff-RNA schnell abgebaut, sodass keine Rückstände im Körper verbleiben. Lebend-Impfstoffe mit abgeschwächten Erregern bewirken zwar meist eine gute Immunantwort, jedoch sind Entwicklungs- und Herstellungsverfahren eher aufwendig. Dagegen lassen sich mRNA-Impfstoffe relativ einfach und kostengünstig herstellen, sobald ein gutes Konstrukt gefunden ist: Denn anders als bei herkömmlichen Vakzinen muss es nicht erst mühsam in Kultur herangezüchtet und inaktiviert werden. Vielmehr wird nur die Bauanleitung des Antigens produziert. Der menschliche Körper wird so selbst in die Lage versetzt, die spezifischen Proteine herzustellen. Mit dem Auftrag, eine gezielte Immunantwort auszulösen.

Elegante Konstrukte

Elegant sind genetische Impfstoffe, die die Baupläne für das Oberflächenprotein (wie das Spike-Protein oder Teile davon) des neuen Coronavirus enthalten. Im Körper verimpft, können die Baupläne in den Zellen von unseren Proteinfabriken (Ribosomen) abgelesen werden. Somit werden die entsprechenden Virusproteine vom Körper selbst hergestellt. RNA-Impfstoffe haben gegenüber DNA-Impfstoffen einen Vorteil: RNA-Moleküle verbleiben im Zellplasma und bergen nicht das unkalkulierbare Risiko, in das Wirtsgenom eingebaut zu werden. Auch können Zellen RNA nicht in DNA umwandeln, da der menschliche Körper keine Enzyme dafür besitzt. Retroviren wie HIV haben zwar solche Enzyme (sogenannte Reverse Transkriptasen), diese können aber spezifisch nur die eigene Virus-RNA ablesen.

Es gibt noch einen weiteren interessanten Aspekt, den aktuell Wissenschaftler bei Untersuchungen zur Sinusvenenthrombose beschrieben haben (preprint): Da mRNA im Zytosol übersetzt und die Spike-Proteine dort anschließend modifiziert werden, findet kein sogenannter Spleißvorgang statt. Denn dieses Herausschneiden von Abschnitten geschieht nur im Zellkern. Im Gegensatz zu Vektorimpfstoffen existiert bei mRNA-Wirkstoffen somit keine Gefahr unerwünschter kürzere Proteinvarianten, die in löslicher Form in sehr seltenen Fällen Nebenwirkungen verursachen könnten.

Die Technologie verspricht, vergleichsweise sicher zu sein, da der Impfstoff keine fremden Virusbestandteile enthält. Und sie erlaubt eine gewisse Flexibilität: Denn der Impfstoff lässt sich sehr schnell an das Genom eines Erregers anpassen.

Und die Hürde? Das Molekül mRNA ist von Natur aus instabil und wird relativ schnell abgebaut. Als Medikment generell gut, könnte man meinen, so müsse man sich nicht um die Entsorgung im Körper Gedanken machen. Allerdings muss das Biomolekül überhaupt erst in die Wirtszelle gelangen. Dort angekommen, müssen sie der Proteinfabrik, den Ribosomen, auch lange genug zur Verfügung stehen, damit das Protein im ausreichenden Maß gebildet werden kann.

Entscheidende Kenntnisse über die Wirkung des RNA-Moleküls erlangte aber bereits in den 90er-Jahren die Wissenschaftlerin Katalin Kariko an der Universität Pennsylvania in den USA. Hatte man lange nicht an ihre Forschung geglaubt, haben die von ihr entdeckten Zusammenhänge zwischen mRNA und Immunreaktion inzwischen einen Weg aus der Covid-19-Pandemie bereitet: Ihre Entdeckungen zur modifizierten mRNA führten zu den Impfstoffen, die BioNTech aus Mainz und Moderna aus Massachusetts entwickelt haben. Auch das Tübinger Unternehmen CureVac beschäftigt sich seit über 20 Jahren intensiv mit diesem Biomolekül und hat eine Entdecker- und Vorreiterrolle in der Entwicklung der mRNA-Technologie eingenommen, die auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten vielversprechende Ansätze findet.

Das Grundrezept

Im Grunde benutzen alle mRNA-Entwickler die gleiche Zutat: den Code eines bestimmten Proteins. In diesem Fall den Code eines Oberflächenproteins des neuen Coronavirus, dem Spike(S)-Protein, oder Teile davon. Hier kommt der erste Grund für die schnelle Impfstoff-Entwicklung zutage: Aufgrund bekannter Daten der genomischen Sequenz verwandter Coronaviren (MERS, SARS-1) konnte die komplette DNA-Sequenz des neuen Coronavirus bereits im Januar 2020 entschlüsselt werden. Das neue Coronavirus unterscheidet sich nur in wenigen Bereichen von seinen Verwandten. Man kannte von diesen nahe verwandten Coronaviren bereits das Spike-Oberflächenprotein, das an die Wirtszelle bindet und das durch Antikörper gut angreifbar ist. Ohne dieses Vorwissen hätte es Jahre gedauert, das angreifbare Target zu finden.

Das Ziel bei der Entwicklung des Konstrukts? Die künstlich hergestellte RNA (z. B. für das komplette Spike-Protein) soll von der körpereigenen zellulären Maschinerie in Protein übersetzt werden. Damit reiht sich die künstlich hergestellte RNA ein in die zahllosen, natürlich vorkommenden RNA-Molekülen in unseren Zellen, die von den Ribosomen übersetzt und im Zytosol nachträglich gespalten und modifiziert werden. Die entstandenen Häppchen des Spike-Proteins werden dann auf der Zelloberfläche dem Immunsystem präsentiert, was eine Immunreaktion in Gang setzt. So wird eine natürliche Infektion durch SARS-CoV-2 nachgeahmt.

Die Herstellung der mRNA

Im Labor lässt sich zunächst der DNA-Strang des Spike-Proteins anhand der Anfang des Jahres ermittelten Sequenz künstlich herstellen. Die DNA dient als Schablone, von der die mRNA* erstellt wird. Das instabile Biomolekül muss nun stabilisiert werden. An dieser Stelle kommen die Feinheiten der Rezeptur ins Spiel, die Hersteller-eigen sind. Zusammen stellt dies mit weiteren Aufbereitungsschritten ihre Kernkompetenz dar. Auch wenn die Hersteller vom gleichen Bauplan ausgehen, baut jeder auf seine Erfahrungen mit seiner Plattform-Technologie. So setzen BioNTech und Moderna für ihre COVID-Kandidaten chemisch modifizierte Nukleotide** ein, die vor frühzeitiger Erkennung und Inaktivierung der fremden RNA durch Immunzellen schützen sollen. CureVac hingegen hat bisher  auf natürliche mRNA gesetzt und auch den COVIS-Impfstoff der zweiten Generation auf dieser Basis optimiert. Der Fokus liegt hier im Baukasten der RNA: im Aufbau und Anordnung der Codons, also des Tripletts aus drei aufeinanderfolgenden Nukleotiden.

Einige Grundprinzipien zur Herstellung der mRNA sind in der nachfolgenden Tabelle genannt, die von den Herstellern individuell und auch leicht abweichend verfolgt werden.

Fertig. Zumindest der mRNA-Strang. Doch wie bekommt man ihn in die menschliche Zelle? Anders als sogenannte Vektorimpfstoffe (z. B. der Impfstoff von AstraZeneca), die Trägerviren als „Transporter“ nutzen, setzen mRNA-Impfhersteller auf Nanopartikel. Understatement ist hier gefragt, schließlich sollen diese Hüllbläschen keinen Alarm des Immunsystems auslösen. Deshalb ähneln sie der Zellmembran: Meist handelt es sich um Lipidnanopartikel (LNPs), winzig kleine Tröpfchen aus fettartigen Substanzen. Sie umschließen die RNA und schützen sie so vor Enzymen. Selbst wenn Fresszellen einige Lipidnanopartikel verdauen, verschmelzen genügend Partikel mit der Zellmembran und geben in der Zelle (Muskelzellen, Immunzellen) ihren Inhalt, die RNA, frei.

Eine Gratwanderung: Die Ladung der Nanopartikel an den Außenschichten muss positiv genug sein, um die negativ geladenen RNA an sich zu binden, zu umhüllen und um mit der negativ geladenen Zellmembran zu fusionieren. Anschließend, in der Zelle, müssen die Nanopartikel die RNA aber auch wieder „loslassen“. Hier hat jeder Hersteller seine eigene Formulierung, die auch einen Effekt auf die Temperaturstabilität haben kann. Die häufig verwendeten lipidhaltigen Bestandteile selbst sind jedoch etablierte pharmazeutische Hilfsstoffe, von denen bereits umfangreiche Toxizitätsprüfungen durchgeführt wurden. Studien haben gezeigt, dass die Lipidnanopartikel nicht zellschädigend (zytotoxisch) sind und von ihnen keine Gefahr für den menschlichen Körper ausgeht.

Im Fokus: Sicherheit

Generell gilt: Neben der Wirksamkeit ist immer auch die Sicherheit zu belegen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat die Anforderungen für die Zulassung von Coronavirus-Impfstoffen verschärft: Demnach muss zwei Monate lang bei der Hälfte der Probanden einer Impfstoffstudie eine Wirkung beobachtet werden. Diese 2-Monats-Frist startet gemäß FDA ab Verabreichung der letzten für eine Immunisierung nötige Impfdosis. Dabei muss die Datenlage über Nebenwirkungen und Infektionen unter den Probanden präzise dargelegt werden.

Im Zuge der Studien muss untersucht werden, welche Effekte eine Dosis mRNA im Körper auslöst. Wie lange bleibt sie im Körper? Könnte das Biomolekül noch weitere Prozesse im Körper anstoßen? Die Angst, dass sich RNA ins Genom integrieren könnte, ist rein von der Natur des Biomoleküs ausgeschlossen: Die einzelsträngige RNA ist anders aufgebaut als doppelsträngige DNA und RNA kann nicht durch die Kernmembran in den Zellkern gelangen. Viele der genannten Fragen zur mRNA-Technologie wurden schon lange vor der COVID-19-Pandemie in Studien unter die Lupe genommen und die Ergebnisse publiziert. Seit über 20 Jahren wird dazu an Tieren und an Zellen im Labor geforscht, einige Wirkstoffe wurden auch bereits am Menschen getestet, wie etwa der Tollwut-Impfstoff von CureVac (Lancet, 2017). Die Wirkstoff-mRNA wird – wie jede andere mRNA in unserem Körper auch – nach ihrem Ablesevorgang sehr schnell abgebaut. Es ist eher eine Herausforderung, sie in eine Zelle zu schleusen und lange genug stabil zu halten, wie in etlichen Studien untersucht und veröffentlicht worden ist (z. B. Nature, 2018). Die Prüfung auf Sicherheit schließt ebenso die der Verpackungshülle, der Lipid-Nanopartikel, ein. Dies wird auch vom Paul-Ehrlich-Institut geprüft. Demnach sollen die Fettkügelchen im Körper ähnlich wie mit der Nahrung aufgenommene Fette behandelt werden, d.h. in ihre Bestandteile zerlegt, verarbeitet und abgebaut werden.

Potenzielle späte Nebenwirkungen können – wie bei jeder anderen Impfstoffentwicklung, auch gegen andere Erreger – zwar zum jetztigen Zeitpunkt nicht abgesehen werden. Dazu bräuchte man Jahrzehnte. Die bisherige Datenlage, Art der Herstellung ohne Fremderregerbestandteile, Natur der mRNA, lange Erfahrung mit der Technologie und auch vergleichsweise hohe Probandenzahl stimmen Wissenschaftler jedoch durchweg positiv.

Schnelle Entwicklung – vorschnelle Rückschlüsse

Bei all dem Vorwissen der Technologie seit über 20 Jahren mag man sich fragen, warum noch kein Medikament auf mRNA-Basis entwickelt wurde. Und warum jetzt beim COVID-19-Impfstoff in solch einer Rekordzeit? Sehr schnell lassen sich Rückschlüsse ziehen, dass dies zulasten der Sicherheit gehen könnte. Zunächst einmal muss man berücksichtigen, dass das Virusprotein ein relativ einfaches Antigen darstellt und gut hergestellt werden kann – verglichen zur Herstellung von mRNA-Konstrukten gegen einige andere Erreger oder gar zur Krebstherapie. Gerade bei Krebserkrankungen spielen viele Proteine eine Rolle und die Entwicklung ist entsprechend komplizierter.

Für die schnelle Entwicklung der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 gibt es einige Gründe:

• Rohdaten: Im Gegensatz zu unbekannten Viren konnte man bei SARS-CoV-2 aufgrund vorhandener Sequenzdaten der verwandten Viren SARS und MERS das genetische Konstrukt sehr schnell entwickeln. An diesem Virustyp forscht man schon Jahrzehnte und kennt daher die angriffsempfindliche Stelle, das Spike-Protein, die man sonst über Monate bis Jahre suchen müsste. Auch die Faltung des Proteins war in Grundzügen bekannt.
• Konstrukt: Die genannten bekannten Daten über das Spike-Protein bzw. ihrer zugrunde liegende RNA sind in die mRNA-Plattform eingeflossen: Die jahrelange Erfahrung mit der mRNA-Technologie dient als Grundlage für die Erstellung des neuen Konstrukts, das in präklinischen Studien getestet wird/wurde. So konnte die sonst übliche Zeit für Produktentwicklung und präklinische Testung von 2 bis 4 Jahren auf wenige Monate reduziert werden.
• schnelle Methode: Keine langwierige Zellkultur oder Produktion in Hühnereiern (wie beim Influenza-Impfstoff), sondern schnelle synthetische Produktion, die zudem schnell anpassbar ist.
• Rückenwind: Staatliche Anreizmechanismen senken das finanzielle Risiko, das sonst Pharmakonzerne allein tragen. Somit sind simultane, statt hintereinander geschaltete Schritte möglich. Wenn sonst eine Entwicklung 10 Jahre dauert, bedeutet dies nicht, dass 10 Jahre geforscht und getestet wird. Zwischendurch gibt es immer wieder Stopps aufgrund fehlender Finanzierungsrunden. Dazu müssen auch Anträge geschrieben und Bewilligungen abgewartet werden.
• Anzahl der Probanden: Die beispiellose Pandemie hat unzählige Freiwillige in Kürze hervorgebracht – eine Rekrutierung von Probanden bei anderen Produktentwicklungen benötigt meist eine Menge Zeit. Nach der Zulassung hat sich so auch die Möglichkeit ergeben, potenzielle Nebenwirkungen bei einer großen Zahl an Impfungen festzustellen. Für andere Impfstoff- und Arzneimittelverabreichungen würde es über Jahre bis Jahrzehnte hinweg dauern, um auf solche Erfahrungen und Datenmenge zu kommen. Schon allein deshalb ist der Impfung mit zugelassenen Corona-Impfstoffen äußerst transparent.
• Studienzentren: Statt, wie sonst üblich, einzelne Schritte hintereinander laufen zu lassen, findet bei COVID-19 eine Parallelisierung der Studienzentren weltweit statt, hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen. Somit lassen sich viele Erkenntnisse früher gewinnen.
• COVID-Behörden auf der Überholspur: Behörden prüfen und bewerten Anträge zu COVID-Impfstoffen primär – vor allen anderen Anträgen – und das mit erheblich aufgestockten Ressourcen. Sie ermöglichen auch, Studienphasen zusammenzulegen. Zusätzlich findet oft eine fortlaufende Datenübermittlung der Studien an Kontrollbehörden statt, sodass sie fließend geprüft und mit Experten bewertet werden können.
• Risikobereitschaft: Die Hersteller sind bereits zu einem Zeitpunkt in Produktion gegangen, zu dem noch lange nicht klar war, ob ihr Impfstoff in greifbare Nähe der Zulassung gelangt. So kann im Fall einer Genehmigung sehr viel Zeit gespart werden und direkt mit dem Impfen begonnen werden.

In der Fachzeitschrift Nature findet man eine übersichtliche Grafik, wie in der Corona-Pandemie die Entwicklungszeit eines Impfstoffs von rund 15 Jahren auf 10 Monate bis 1,5 Jahre reduziert werden kann.

Die mRNA-Impfstoff-Entwickler

Es gibt es immer mehr Klarheit über neue Potenziale in der Impfstoffentwicklung und Impfstrategie gegen jegliche Virusinfektionen – mit dem besten Zeitpunkt jetzt. Zudem kann das Potenzial mRNA-Technologie auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten besser anerkannt und zukunftsweisend werden.

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Passend zum Thema Coronavirus-Impfstoffe:

Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?

Impfung und Immunisierung bei COVID-19

Coronaviren enttarnt – unser Immunsystem als Inspektor

Der Beitrag COVID-19: mRNA-Impfstoffe – Was macht sie so besonders? erschien zuerst auf Redaktion Text Idee.

(Foto: © alexeynovikov/Depositphotos.com)

Weltweit ringen Pharmakonzerne, Universitäten und Forschungsinstitutionen mit rund 300 Impfstoff-Kandidaten um den Beweis eines wirksamen Schutzes vor Coronavirus-Infektionen. Mehr als 130 klinische Prüfungen sind bereits angelaufen (aktualisierte Karte: WHO). Die mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna werden weltweit verimpft, z. T. bereits als Booster-Impfung. Neben den neuartigen mRNA-Impfstoffen befinden sich Vektor-Impfstoffe des britisch-schwedischen Unternehmens AstraZeneca und des US-Pharmariesen Johnson & Johnson in der Impfkampagne. Und es gibt einen weiteren Anwärter: Für den ersten Corona-Totimpfstoff, ein Protein-basiertes Vakzin des US-Pharmakonzerns Novavax, ist die EU-Zulassung beantragt.

→ zum Überblick: COVID-19-Impfstoffe

Schutz durch Coronavirus-Impfstoffe – weltumspannendes öffentliches Gut

Grundvoraussetzung ist, dass der Nutzen und die Sicherheit eines Impfstoffs höher sind als das Risiko durch Erkrankungen und verbleibende Organschäden einer SARS-CoV-2-Infektion.

Die Phasen der Impfstoffentwicklung und Wirkweisen

Der Traum eines guten Impfstoffs? Ganz klar: Ein komplettes Anwerfen des stark ineinander vernetzen Immunsystems, das neuralisierende und bindende Antikörper auf den Plan rückt, B- und T-Zellen aktiviert, Gedächtniszellen ausbildet, Makrophagen (Fresszellen) aktiviert sowie Enzyme und bestimmte Botenstoffe (Zytokine, z. B. Interferone u.a. Interleukine) ausschütten lässt. Auf Kaskadenwegen kann so eine Abwehrreaktion in Gang gesetzt werden.

Der komplexe Zusammenhang im Immunsystem – eine Übersicht

Die Immunantwort findet auf verschiedenen Wegen statt.

Rückenwind zur schnellen Impfstoffentwicklung

Gleich zu Beginn im Januar 2020 konnte das genetische Konstrukt aufgrund bekannter Sequenzdaten des verwandten Virus SARS schnell erstellt werden. Auch kann auf bekannten Impf-Rohkonstrukten als Basis mit bekannter Datenlage aufgebaut werden. Und neben den simultan getesteten Studienzentren, bei denen u.a. auch hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen werden, finden bei vielen Projekten inzwischen fortlaufend Datenübermittlungen an Kontrollbehörden statt, die diese Studien primär und mit erheblich aufgestockten Ressourcen abhandeln und mit Experten bewerten.

Durch staatliche Anreizmechanismen, allem voran aus der EU sowie USA, wird das finanzielle Risiko nicht allein auf Pharmakonzerne gelenkt. Stattdessen können die sonst zögerlichen, jahrelangen hintereinandergeschaltenen Schritte der Impfstoffentwicklung parallelisiert werden.

Zudem fanden sich durch die beispiellose Pandemiesituation – verglichen zu anderen Arzneimittelentwicklungen – sehr viele Probanden in kürzester Zeit. Somit konnten groß angelegte klinische Studien in vergleichbar kurzer Zeit realisiert werden. Nach der Zulassung hat sich so auch die Möglichkeit ergeben, potenzielle Nebenwirkungen bei einer großen Zahl an Impfungen festzustellen. Für andere Impfstoff- und Arzneimittelverabreichungen würde es über Jahre bis Jahrzehnte hinweg dauern, um auf solche Erfahrungen und Datenmenge zu kommen. Schon allein deshalb ist der Impfung mit zugelassenen Corona-Impfstoffen äußerst transparent.

Überblick über bedeutende COVID-19-Impfstoffe und Entwickler

→ mRNA-Impfstoffe
→ Vektor-Impfstoffe
→ Proteinbasierte Impfstoffe
→ Totimpfstoffe

1.) mRNA-Impfstoffe

In der Pandemie-Eindämmung wird ihnen eine entscheidende Rolle zugeschrieben: mRNA-Impfstoffe. Dabei dreht es sich um das Biomolekül Ribonukleinsäure, das Körperzellen anweist, Proteine zu produzieren: in diesem Fall Oberflächenproteine des neuen Coronavirus bzw. Teile davon. Der Körper erkennt diese virusähnlichen Proteine als fremd und kann so eine Immunantwort gegen das Coronavirus auslösen. Der Vorteil der Verwendung von RNA gegenüber DNA ist, dass sich dieses Biomolekül nicht in das Genom integriert.

Ausführlicher Artikel zu mRNA-Impfstoffen: mRNA-Impfstoffe – Was macht sie so besonders?

BioNTech / Pfizer

Moderna

CureVac

Johnson & Johnson (Pharmaunternehmen Janssen)

Gamaleya

IDT Biologika

3.) Proteinbasierte Impfstoffe

Proteinbasierte Impfstoffe enthalten als Impfantigen virale Proteine. Dazu werden bestimmte Zellen in Zellkultur gentechnisch mit dem gewünschten Gen für das virale Protein ausgestattet. Das in großen Mengen produzierte Protein (Antigen) wird anschließend isoliert und aufgereinigt. Nach Impfung werden sie in bestimmten Zellen unseres Immunsystem, den Antigen-präsentierenden Zellen, aufgenommen, in Stücke zerteilt und diese „Häppchen“ dem Immunsystem präsentiert. Dies löst eine entsprechende Immunantwort aus, die allerdings nicht immer ausreichend stark ist, sodass oft Impfverstärker (Adjuvanzien) zugesetzt werden. Dazu muss dann die Verträglichkeit auch des Adjuvanz genauestens untersucht werden. Nebenwirkungen wie lokale Entzündung können provoziert werden.

Proteinimpfstoffe kennt man bereits: So gibt es den Hepatitis-B-Impfstoff, der Hepatitis-B-Oberflächenantigen enthält, oder den HPV-Impfstoff, der als Antigen L1-Proteine verschiedener Typen des humanen Papillomavirus beinhaltet. Wie bei mRNA-Impfstoffen oder Vektorimpfstoffen auch, wird das Antigen bei Proteinimpfstoffen gentechnisch hergestellt.

Novavax

Sanofi / GlaxoSmithKline (GSK)

Es gibt noch weitere proteinbasierte Impfstoffprojekte, wie z. B. in Kuba (Name der Impfstoffkandidaten: „Soberana“), die sich in den klinischen Phasen befinden, und als Versogung eigener sowie bestimmter weiterer Länder dienen.

4.) Totimpfstoffe

Totvakzine enthalten abgetötete, nicht mehr vermehrungsfähige Krankheitserreger bzw. Teile davon. Der Proten-basierte Impfstoff von Novavax ist im engeren Sinne ein Totimpfstoff.

Totimpfstoffe sind schon länger auf dem Markt, Beispiele sind die Impfstoffe gegen Influenza und Hepatitis B. Sie sind relativ einfach herzustellen, müssen aber in Studien längerfristig beobachtet werden, um ein potenzielles Risiko einer unausgewogenen Immunantwort auszuschließen. Eine Verschlimmerung durch unbalancierte T-Zell-Aktivierung mit möglicherweise stärkerer Virusvermehrung in Immunzellen muss ausgeschlossen werden.

Novavax

Valneva

Sinovac

Sinopharm

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Perspektiven

Es ist wichtig, viele Impfstoffe zu entwickeln, um möglichst viel abdecken zu können: nicht nur Anzahl an Personen, sondern auch individuelle Voraussetzungen. So können sich einige Impfstoffe für bestimmte Personengruppen mit bestimmten Vorerkrankungen oder auch ethnische Bevölkerungsgruppen als geeigneter erweisen als andere. Außerdem vergrößert die Entwicklung vieler Konstrukte die Chance, solche mit einem möglichst langanhaltenden und umfassenden Schutz – auch gegen mögliche Varianten – zu generieren. Entscheidend dabei sind Anreize und Unterstützung für Forschung, Entwicklung und Produktion. Gerade auch Europa kann das vorhandene große Know-how im Pharmabereich stärken. Selbst wenn es in Deutschland oft noch an Biotech-Analysten und Wagemut seitens Investoren fehlt, ist ein Ruck nun spürbar.

Ende September 2020 haben sich 16 globale Pharmaunternehmen in einer gemeinsamen Erklärung dazu bekannt, die Produktionskapazitäten so schnell wie noch nie zu erhöhen, um der gesamten Weltbevölkerung COVID-19-Diagnostika, Medikamente und Impfstoffe zugänglich zu machen. Unter anderem mit Spenden und der Abgabe von Produkten zum Selbstkostenpreis für ärmere Länder. Die WHO setzt sich in der Initiative COVAX zusammen mit der CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) für die faire Verteilung der Impfstoffe ein und hat dabei bereits über 150 Länder gewonnen. Durch die Allianz sollen ca. 11 Mrd. Dosen beschaffen werden, um ärmere Länder zu versorgen.

Die Impfung einer ganzen Bevölkerung in Kurzzeit ist beispiellos. Die Fortschritte in der Impfstoffentwicklung sind enorm. Es geht um den Ziellauf gut verträglicher, möglichst nebenwirkungsfreier Impfstoffe. Gleichzeitig müssen sie lange und auch gegen Mutanten wirksam sein. Eine Mammutaufgabe. Und selbsterklärend, dass diese weder als Nationalstreich noch als Pharmaunternehmen im Alleingang gelöst werden kann.

Informationen zu COVID-19-Impfstoffprojekten:

WHO: Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines

Die forschenden Pharma-Unternemen (vfa): Impfstoffe zum Schutz vor Covid-19, der neuen Coronavirus-Infektion

Paul-Ehrlich-Instutut: Alle Infos zu Co­ro­na­vi­rus SARS-CoV-2

Der Beitrag Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich? erschien zuerst auf Redaktion Text Idee.

Auch wenn die Fortschritte in der Impfstoffentwicklung beachtlich sind, ist eine flächendeckende Versorgung mit Impfstoffen und somit weltweite Immunität gegen das neue Coronavirus noch nicht in greifbarer Nähe. Daher wird empfohlen, gerade in der kalten Jahreszeit neben bisherigen Vorsichtsmaßnahmen (wie Hygiene, Anstand und Mundschutz) auch auf regelmäßiges Lüften zu achten. Vor allem dort, wo keine Raumlufttechnische Anlagen vorhanden sind, die eine 100% Frischluftzufuhr ermöglichen oder Filtersysteme zur effizienten Virusabscheidung on top. Doch wie kann man sich durch Lüften ausreichend schützen?

Lüften – ein entscheidender Faktor zur Senkung der Viruslast

Es geht um die Senkung der Viruslast. Ein Mund-Nasen-Schutz kann die Ausbreitung von SARS-CoV-2 verlangsamen, wenn es um größere Partikel > 5 µm geht (Tröpfchen), für Aerosole gilt der Schutz nur im begrenzten Maße. Überall wird an weiteren Möglichkeiten zur Reduzierung der Viruslast geforscht. Das Spektrum ist dabei durchaus ideenreich, von Kfz-Innenraumfiltern mit virusinaktivierenden Oberflächen, über optische Bio-Sensoren zur Virus-Detektion in Räumen bis hin zur Entwicklung von Nasensprays. Doch die Zeit drängt. Der Griff zum Fenster ist eine schnell umsetzbare weitere Maßnahme. Auf der Bundespressekonferenz am 08. Oktober erklärte der Leiter des Hermann-Rietschel-Instituts an der TU Berlin, Martin Kriegel, dass in gut gelüfteten Räumen bisher keine Superspreader-Events nachweisbar waren.

Das Umweltbundesamt gibt folgende Empfehlungen:

Wohnräume

• Stoßlüftung, d. h. Lüften über weit geöffnete Fenster, für mindestens 10–15 Minuten, im Sommer eher 20–30 Minuten. Im Winter genügen auch 5 Minuten. Der Grund: Da im Winter zwischen Außen- und Innenraumluft ein größerer Temperaturunterschied herrscht, drängt die kältere Luft mit höherer Dichte schneller nach innen.
• Noch effektiver ist das Öffnens gegenüberliegender Fenster (Lüften über weit geöffnete Fenster)
• Bei Anwesenheit vieler Personen im Raum ist es wichtig, während der Besuchsdauer zu lüften.

Schulen

Für Klassenräume mit ca. 60–75 m³ und einer Schüleranzahl von üblicherweise 20–30 Kindern gilt:

• intensives Lüften bei weit geöffneten Fenstern in jeder Unterrichtspause
• zusätzliches Lüften auch während des Unterrichtes bei Unterrichtseinheiten von mehr als 45 Minuten Dauer (Doppelstunden oder bei nur kurzen Pausen von 5 Minuten)
• Möglichst Querlüftung. Ist keine Querlüftung möglich, soll die Tür zum Flur geschlossen bleiben, um eine Übertragung von potenziellen Aerosolen in andere Räumen zu vermeiden.
• Sind raumlufttechnische Anlagen in den Schulen vorhanden, sollten diese möglichst durchgehend laufen und korrekt durch professionelles Personal gewartet werden. Wichtig: Dabei ist 100 % Zuluft von außen (Frischluft) zuzuführen, bei RLT-Anlagen mit Umluftanteil müssen die Anlagen mit zusätzlicher Filterung (HEPA-Filter) versehen sein.
• Sensoren können helfen, die Lüftungsnotwendigkeit rasch zu erkennen: Die sogenannten CO2-Ampeln dienen dabei als Indikator für einen nötigen Luftwechsel, der ab einer angezeigten CO2-Konzentration über 1000 ppm (0,1 Vol-%) empfohlen wird.

Büros

• Die Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin hat ausführliche Richtlinien veröffentlicht.
• Demnach sollte in Büros grundsätzlich alle 60 Minuten stoßgelüftet werden.
• Bei Besprechungen sollte aufgrund der erhöhten Personenzahl bzw. kleineren Räumen mindestens alle 20 Minuten gelüftet werden (Lüftung wie oben beschrieben).
• Vor der Benutzung der Räume sollte zusätzlich gelüftet werden.

Für alle Räume gilt außerdem:

Kommt es bei geschlossenen Fenstern bei einzelnen Personen zu Krankheitssymptomen wie wiederholtem Niesen oder Husten, sollte unmittelbar eine Stoßlüftung erfolgen.

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aktuelle Events:

Chillventa eSpecial 2020 – Experten der Luftfiltertechnik informieren (13.–15.10.2020)

Pro.vention: bundes- und wohl auch europaweit erste Fachmesse und erste Konferenz zu Corona-Schutzmaßnahmen (5.—6.11.2020)

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Impfung und Immunisierung bei COVID-19

Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?

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(aktualisiert: 05.02.21)

Die Liste ist lang. Laut WHO gibt es derzeit über 230 Impfstoffprojekte, 63 sind bereits in der klinischen Phase (Stand 29.01.2021). Zugelassen, auch in der EU, sind bereits 3 Impfstoffe: Die mRNA-Kandidaten von Biontech/Pfizer sowie Moderna und der Vektorimpfstoff von AstraZeneca.

Bis vor wenigen Jahren hätte man von der Analyse des Virus bis zur Zulassung des Impfstoffs rund 10 bis 15 Jahre angesetzt. In der beispiellosen Situation der Corona-Pandemie wurde eine enorme Beschleunigung möglich, nicht zuletzt aufgrund der Vorerfahrung mit Coronaviren und Impfstoffprojekten. Bei der Fahrt auf der Überholspur kann einen zunächst ein mulmiges Gefühl beschleichen, es gibt jedoch viele Erklärungen für die schnelle Entwicklungen, die die Sicherheit nicht beeinträchtigen sollen  – und somit auch neue Perspektiven.

Die Phasen der Impfstoffentwicklung

In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für die Prüfung klinischer Studien zuständig. Anträge müssen unter Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils genehmigt werden, die Frist hierfür beträgt max. 30 Tage. Am 22. April hat das PEI die erste klinische Prüfung eines Impfstoffs gegen COVID-19 in Deutschland genehmigt, bereits nach wenigen Tagen.

Bevor ein Impfstoff an Menschen getestet wird, muss er sich präklinischen Studien in Zellkultur und Tierversuchen beweisen. Kann der Wirkstoff das Virus hindern, menschliche Zellen zu infizieren? Welche Dosis ist wirksam? Zeigt er in Tierversuchen Nebenwirkungen, die den Einsatz beim Menschen ausschließen? Wie könnte der Impfstoff verabreicht werden?

Hat sich ein Kandidat bewährt, wird er beim Menschen in klinischen Studien eingesetzt:

• In Phase I wird an einer kleinen Gruppe von rund 100 gesunden Probanden gemessen, ob und wie gut eine Immunantwort ausfällt und wie verträglich er ist.
• Nach einer Beobachtungszeit der Geimpften wird der Wirkstoff in Phase II an mehreren Hundert Probanden getestet und sowohl die Dosis optimiert sowie Nebenwirkungen analysiert.
• In Phase III mit Tausenden bis Zehntausenden Probanden muss sich der Impfstoff beweisen: Ist messbar, dass sich Geimpfte mit dem Erreger nicht infizieren? Ist er sicher oder gibt es verstärkte Symptome?
• Hat sich der Kandidat hier bewiesen, ist die Prüfbehörde für die Zulassung (Phase IV) am Zug, für Europa ist das die European Medicines Agency (EMA), sie gibt Empfehlungen an die Kommission, die letztendlich die Zulassung erteilt oder nicht.

Auch wenn der Impfstoff dann auf dem Markt ist, laufen die Studien noch weiter. Es wird weiterhin beobachtet, ob Geimpfte den Wirkstoff gut vertragen. Kommt es etwa zu Nebenwirkungen, muss dies an die zuständigen Bundesoberbehörden Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM), das Paul Ehrlich Institut (PEI) und an den Hersteller gemeldet werden meisten.

Auf der Überholspur

Den größten Teil der Entwicklungszeit nimmt die Erprobung von Impfstoffen mit Freiwilligen in Anspruch. Normalerweise dauert die Entwicklung eines Impfstoffes viele Jahre bis Jahrzehnte. In der aktuellen Coronavirus-Pandemie gibt es schon nach wenigen Monaten die ersten Tests mit Freiwilligen. Der Grund? Zum einen gibt flexiblere Impfstoff-Arten, die auf bestehende Konstrukte und Erfahrungen aufbauen, zum anderen Neuentwicklungen – und ordentliche Motoren.

Insgesamt gibt es viele Faktoren für die schnelle Entwicklung eines COVID-Impfstoffs:

In der renommierten Fachzeitschrift Nature findet man eine übersichtliche Grafik, wie in der Corona-Pandemie die Entwicklungszeit eines Impfstoffs von rund 15 Jahren auf 10 Monate bis 1,5 Jahre reduziert werden kann.

Paralleluniversum der Impfstoffarten

I. Passive Immunisierung – Akuttherapie

Bei der passiven Immunisierung erhält man Blutserum von Personen, die von einer Covid-19-Infektion genesen und immun sind. Ihr Blutserum enthält ein Cocktail aus verschiedenen Antikörpern gegen unterschiedliche Strukturen des SARS-CoV-2. Das Problem der passiven Immunisierung: Der Körper wird bei der Heilung durch „vorgefertigte Antikörper“ unterstützt. Nach einigen Wochen werden diese Antikörper wieder abgebaut. Es geht hier also um eine medikamentöse Therapie für schwer erkrankte Patienten, nicht um eine anhaltende Impfung.

Coronaviren enttarnt – die Rolle des Immunsystems

Die Uniklinik Erlangen ist eine der ersten Einrichtungen in Deutschland, die für die Herstellung von therapeutischem Plasma zur Behandlung von schwer erkrankten COVID-19-Patienten vom Robert-Koch-Institut eine behördliche Genehmigung erhalten hat. Der Herstellung lebensrettender Antikörper aus Plasma von geheilten COVID-19 Patienten widmet sich u. a. auch Biotest AG, um so z. B. Patienten mit Immundefekten oder mit Immunsuppression (z. B. aufgrund einer Chemotherapie) schnellen Schutz zu bieten.

Aktuell werden als schnelle Therapie bei COVID-19 auch monoklonale Antikörper in Betracht gezogen: Es handelt sich hier nicht um ein Gemisch, sondern um nur eine ganz spezifische Antikörperart. Deutschland hat bereits Antikörper-Medikamente von zwei Herstellern bezogen (Ely Lilly und Regeneron, vielen vielleicht als Cocktail-Bestandteil der Therapie von Donald Trump bekannt). Erste Studienergebnisse lassen jedoch Zweifel für die Anwendung an schwer Erkrankten. Risikopatienten können sie jedoch vor schweren Erkrankungen bewahren.

Antikörper-Therapie im Fokus – Wo liegt der Haken?

Antikörper können aber immer nur als medikamentöse Akuttherapie dienen, für eine langanhaltende Immunität ist die aktive Immunisierung entscheidend.

II. Aktive Immunisierung

Mit herkömmlichen Impfstoffen werden entweder abgetötete oder abgeschwächte Viren verabreicht. Oder auch nur Virusteile – Antigene, wie etwa Oberflächen-Proteinen oder Zuckerketten. Diese wandern ins Lymphgewebe, wo Immunzellen sie erkennen und die Bildung Antikörpern angeregt werden soll. Auch das zelluläre Immunsystem soll auf den Plan rücken und Gedächtniszellen aktiviert werden. Bei einem späteren Kontakt des Geimpften mit dem Erreger ist das Immunsystem alarmiert und kann den Erreger zielgerichtet angreifen.

Impfstoff-Arten bei COVID-19

Hersteller von Impfstoffen bei COVID-19 und der aktuelle Stand ist im folgenden Beitrag beschrieben:

Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?

Wie sind die Aussichten?

Es gibt Mikroorganismen, gegen die sich einfach keine Impfstoffe entwickeln lassen, wie z. B. gegen HIV und Hepatitis-C-Viren (HCV). Beide Viren sind sehr gut darin, unserem Immunsystem zu entwischen. Und die Immunantwort, die bisher entwickelte Impfstoffkandidaten in unserem Körper auslösen, schützen offenbar nicht vor einer Infektion.

Sollte es bei einer Infektion mit dem neuen Coronavirus genauso sein? Viele Forscher beschreiben, dass bisherige Studienergebnisse dagegensprechen. So entwickelten Rhesusaffen eine stabile Immunantwort, nachdem sie mit einem Impfstoff aus abgetöteten SARS-CoV-2-Viren behandelt worden waren, auch war eine Reinfektion nicht mehr möglich (Science DOI: 10.1126/science.abc1932, 03.07.2020). Ein Grund dafür kann sein, dass sie weniger variabel wie etwa HIV und HCV sind. Bei HIV und HCV hingegen kursieren innerhalb der Bevölkerung zahlreiche Versionen, die sich dazu ständig weiter verändern. Auch wenn sich das neue Coronavirus seit seinem erstmaligen Auftreten in China bereits verändert hat und die Version, erstmals in Europa identifiziert, nun als Wildtyp-Variante angesehen wird und dominiert, ist die Mutationsrate, verglichen mit Viren wie HIV oder Influenza, geringer.

Und die neu auftretenden Virus-Varianten?

Es hat sich aber gezeigt, dass das neue Coronavirus sein Erbgut umarrangieren kann, d. h. es kann kleine Bereiche seiner RNA mit anderen Coronaviren austauschen. Grippeviren machen dies etwas anders: Sie tauschen ganze Gensegmente aus, deshalb muss jedes Jahr der Grippe-Impfstoff angepasst werden. Coronaviren dagegen haben kein segmentiertes Genom. Es wird derzeit davon ausgegangen, dass Veränderungen in dieser Größenordnung für diese Viren vorerst nicht zu erwarten sind.

Die neu auftretenden Varianten – britische, südafrikanische und brasilianische – werfen jedoch Spekulationen auf. Nicht nur zur erhöhten Übertragbarkeit, sondern auch zur Immunität: Ist man nach einer durchgemachten Infektion durch eine solche Variante möglicherweise nicht mehr so lange immun? Wirken die Impfstoffe gegen die neuen Varianten weniger gut? Auch wenn Biontech-Pfizer anhand bisheriger Studien keine Beeinträchtigung der Wirksamkeit durch die britische, südafrikanische Variante erwartet, sieht es mit der brasilianischen Variante anders aus. Verlässlichere Daten werden die kommenden Wochen liefern.

Aber: Eine Immunität beruht nicht nur auf Antikörper, die im Blut patrouillieren. Es geht immer um das gesamte Immunitätsgeschehen, und das schließt neben Antikörpern auch Immunzellen ein. T- und B-Lymphozyten bilden zum einen Gedächtniszellen, die nach einer erneuten Infektion sowohl Antikörper neu bilden als auch weitere Immunzellen (z. B. Fresszellen) sowie Enzyme und Substanzen (wie Interferone) auf den Plan rücken lassen. Wie komplex unser Immunsystem ist, um Krankheitserreger wirksam zu bekämpfen, ist hier beschrieben.

Manchmal ist es einfach klasse, wenn wir Menschen so komplexe Kreaturen sind.

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Mit Höchstleistungsrechnen und Data Analytics gegen das Coronavirus

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Bild (Virtual-Reality-Technologie): ©HLRS

Die Biotechnologie ist eine multidisziplinäre Wissenschaft, die Naturwissenschaften mit Ingenieurswissenschaften, wie Verfahrenstechnik und Materialwissenschaften, verbindet. Und das, seit man sie zu mehr als nur Bierbrauen nutzt. Seit Mitte des 20. Jahrhunderts hat die moderne Biotechnologie gentechnische und molekularbiologische Erkenntnisse und Methoden im Portfolio. Die Errungenschaften daraus? Nichts, worüber wir uns Gedanken machen, sie begleiten uns unmerklich jeden Tag: Grundchemikalien, Pflanzensorten, Diagnosemethoden, Biosensoren und pharmazeutische Wirkstoffe. Ist der Anwendungsbereich Medizin, spricht man von Roter Biotechnologie. Und dieser Bereich ist brandaktuell, mit einer prekären Lizenz.

Dem Infektionsgeschehen auf der Spur – 007 allein reicht nicht

Überall werden verschiedenste Methoden angewandt, um dem neuen Coronavirus aufzulauern und COVID-19 zu bekämpfen. Mr. Bond, übernehmen Sie. Angefangen von Stammbaumanalysen, die Aufschluss über Aufkommen und Verbreitung von SARS-CoV-2 geben und anhand von Sequenzdaten Mutationen aufdecken, über strukturelle Darstellung der Virusandockflächen bis hin zur Entwicklung von möglichen Medikamenten und Impfstoffen. All dem liegen Daten zugrunde. Riesige Datenmengen. Und hier kommt eine neue Wissenschaft ins Spiel: Data Science und Computer Aided Drug Design (CADD), Errungenschaften werden auch In-Silico-Innovationen genannt. Denn die Lizenz zum Töten ist das eine. Doch selbst Bond wird an seine Grenzen kommen, sobald er seine Feinde errechnen muss. Aufgrund dieser rasanten Zunahme von semi- und unstrukturierten Daten verschwimmen die Grenzen der Biotechnologie-Industrie und IT zusehends.

Beim Infektionsgeschehen durch das neue Coronavirus-Pandemie ist die Analyse der komplexen Vorgänge des Entfaltungsprozesses bei Eindringen in die Wirtszelle ein Brennpunkt. Die detailgenaue Darstellung der einzelnen Strukturen, z. B. durch Kryoelektronenmikroskopie in Verbindung mit bildgebenden Technologien, erzeugen riesige Datenmenge. Diese können als Grundlagen für verschiedene Modellrechnungen zu Schlüsselstrukturen dienen. So können passgenaue Strukturmodelle als Medikamentendesign entwickelt werden, ob es um die Blockade der Erreger-Eintrittsstelle oder von Enzymen und weiteren Co-Faktoren geht.

In der aktuellen Corona-Pandemie kann Data Science mit Big Data und Smart Data, Simulationen und Hochleistungsrechnen (High Performance Computing) nicht nur auf Molekülebene helfen, sondern auch bei der Erkennung von Infektionsmuster. Welche Möglichkeiten sich hier bieten, ist im Artikel „Mit Höchstleistungsrechnen und Data Analytics gegen das Coronavirus“ über das Technologieberatungs-Unternehmen SICOS BW beschrieben. Ziel des Dienstleisters ist, KMUs, Instituten und Softwareherstellern den Zugang zu Höchstleistungsrechnen und Data Analytics zu erleichtern. Durch seinen universitären Partner, dem Höchstleistungsrechenzentrum Stuttgart (HLRS), stellt das Unternehmen Analytics-Kompetenz und Infrastruktur zur Verfügung. Unter Nutzung von HAWK, dem Flaggschiff unter den Supercomputern des HLRS und Europas schnellsten Rechner mit 26 Petaflops. Er ermöglicht in Verbindung mit anderen Plattformen für Hochleistungsdatenanalyse und künstlicher Intelligenz die Unterstützung neuartiger Arbeitsabläufe, Simulation, Datenerzeugung sowie -analyse und kombiniert dies mit Deep Learning.

Hawk Supercomputer, Data Science (©HLRS)

Treffsicherheit erhöhen

In den letzten Jahren hat eine geringere Anzahl neuer chemischer Wirkstoffe bei der Medikamentenentwicklung zu wachsender Besorgnis geführt. Die Gründe? Zum einen kann dies an hinkender finanzieller Unterstützung bei der Grundlagenforschung liegen. Zum anderen auch daran, dass die angewandten Wissenschaften mit den Fortschritten der Grundlagenwissenschaften nicht immer Schritt halten können. Gerade hier ist der Einsatz alternativer Instrumente erforderlich, um schneller, sicherer und kostengünstiger Antworten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln und Therapien zu erhalten. Computer Aided Drug Design und Data Analytics sind solche Werkzeuge, die in allen Phasen der Arzneimittelentwicklung, von der präklinischen Entdeckung bis zur späten klinischen Entwicklung, entscheidend unterstützen können. Gerade die umfassende Datenanalyse ermöglicht es, nur ein potentes Leitmoleküls spezifisch und schnell auszuwählen und so die späten klinischen Misserfolge zu verhindern. Zudem lassen sich dadurch die Kosten erheblich reduzieren.

Das ist auch ein wichtiger Aspekt für die Personalisierte Medizin. Viele generalisierte Therapien, wie z. B. allgemein verfügbare Krebstherapien, können noch immer bei vielen Patienten nicht greifen und sind oft nicht zielgerichtet. Zudem verschlingen sie viel Geld. Durch Data Analytics und KI kann die Diagnostik viel genauer und die Therapie entsprechend treffsicherer werden. Ärzte, die mühevoll einzelne Bilddaten auswerten, werden durch automatisierte Systeme unterstützt, z. B. um die für die Krebsimmuntherapie relevanten Rezeptoren genauer zu identifizieren. Künftig können hier künstlich intelligente Systeme unterstützen, die mit jedem analysierten Röntgen-, MRT- oder CT-Bild mehr Informationen erhalten, Muster erkennen und Verknüpfungen herstellen. Somit kann die Fehlinterpretation bei der Diagnose durch die Masse an genauen Daten gesenkt und die jeweilige anschließende Behandlung zielgenauer werden. Systeme aus Künstlicher Intelligenz können zudem Gesundheitsdaten nach Auffälligkeiten und Korrelationen durchsuchen.

Schlüsseltechnologien aus der Informationstechnologie ermöglichen vieles. Die Revolution der Diagnostik hat durch die immer schnellere und kostengünstigere Analyse des menschlichen Erbguts schon lange begonnen. Hat die Entschlüsselung des ersten Genoms um die Jahrtausendwende noch 15 Jahre gedauert und mehr als drei Milliarden Dollar verschlungen, dauert das Verfahren heute rund einen Tag und kostet ein paar Tausend Euro. Entscheidend ist, welche Chancen man nutzt und wie schnell. Sag niemals nie, wäre Mr. Bonds Antwort.

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Artikel über CureVac, das mit seinem SARS-CoV-2 Impfstoffkandidaten am 17. Juni in die klinische Phase 1 gestartet ist:
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Um Coronaviren dauerhaft bekämpfen zu können, richtet sich der Fokus vor allem auf Impfungen. Doch wie verläuft die Virus-Reise und was passiert dabei mit unserem Immunsystem, sowohl bei Infektion als auch Impfung?

Viren sind nicht selbstständig lebensfähig und haben keinen Stoffwechsel. Um sich zu vermehren, müssen sie die Wirtszelle entern und für ihre Zwecke umfunktionieren. Damit wir den schädlichen Viren nicht länger als Wirt dienen, müssen wir sie bekämpfen – am effektivsten mit Impfungen. Da Viren weder einen Energiestoffwechsel betreiben noch Hüllmembranen aufbauen, sind Antibiotika keine Waffe. Doch wo liegen dann die Angriffsstellen?

Viren: Einfach, aber – aus ihrer Sicht – genial

Viren bestehen im Grunde nur aus einer eingekapselten Ladung Erbgut. Was in ihrem Erbgut festgeschrieben ist? Im Prinzip ihre Bauanleitung, um sich in vielfachen Kopien zusammenzubauen: Zum einen lassen sie in der Zelle von der Maschinerie des Wirts ihr genetisches Material vervielfältigen. Coronaviren bringen dafür sogar das benötigte Enzym (Polymerase) selbst mit. Weiterhin enthält das Virusgenom die Bauanleitung für die Kapsel: So wird in der Wirtszelle auch die Proteinkapsel hergestellt, die das Virus-Erbgut schützend umgibt. Hüllenlose Viren, die nur diese Kapsel und keine weitere Hülle besitzen, sind für den Menschen weniger gefährlich, da sie aufgrund der fehlenden Hülle weniger mutieren und keine Tarntricks haben.

Umhüllte Viren, zu denen Coronaviren gehören, umgeben ihre Viruskapsel durch eine zusätzliche Membran. Sie besteht aus einer Doppellipidmembran, in die Proteine eingelagert sind. Um sich die Bauanleitung dafür zu sparen, klauen sich die Viren diese Hülle vom Wirt, indem sie einfach durch die Zellmembran von innen nach außen hindurchknospen und dabei ein Stück davon um sich wickeln. Dazu lagern sie noch eigene Proteine ein, die sie zuvor ebenfalls von der Wirtszelle im Zellinnern herstellen ließen. Umgekehrt betrachtet, können die Viren leicht in die Zelle eindringen, denn ihre Hülle kann einfach wieder mit der Zellmembran verschmelzen und so die erbgutgefüllte Kapsel in den Innenraum freisetzen. Warum ist die Kenntnis darüber so wichtig? Weil es ein entscheidender Angriffspunkt ist, um die Virus-Reise zu beenden:

• Äußere Barriere durch Händewaschen: Seifenmoleküle, bestehend aus einem wasser- und einem fettliebenden Teil, brechen die Fetthülle des Coronavirus auf. Ohne Schutzhülle kann sich das Virus nicht mehr vermehren.
• Das detailgenaue Wissen über die Andockstelle des Virus in die menschliche Zelle ist der Ansatz für die Entwicklung von Impfstoffen und antiviralen Mitteln.
  Mehr Hintergrund-Informationen: CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?

Wie befällt das Coronavirus die Zelle?

Doch wie dringt das Virus in unseren Körper ein? Die Haut ist eine geschlossene Barriere. Und auch durch Nahrunsgmittel verspeist lässt die Magensäure dem Virus keine Chance. Günstiges Einfallstor sind daher Nase, Mund oder Augen, wodurch das Virus schnell in Zellen des Rachenbereichs eindringen kann.

Die Zacken des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) sind Virusproteine, die in die Lipidmembran eingelagert sind und zusätzlich Zuckerreste tragen. Sie mögen vielleicht an eine Krone erinnern, woher es auch seinen Namen hat, letztendlich krönen diese Virus-Andockprotein aber in einer Geheimwaffe: Getarnt als Protein, das üblicherweise an Zellen zur Signalübertragung andockt, passen sie wie ein Schlüssel zum Schlüsselloch an Zellrezeptoren und binden mit einem Teil daran.

Das Virus kann die Zellen nur befallen, wenn der Aufbau der Bindungsstelle genau passt: Sie besteht auf viraler Seite aus diesem Virus-Andockprotein, Spike-Protein genannt, auf Wirtszell-Seite aus Rezeptoren, die in die Zellmembran eingelagert sind. Nicht alle Körperzellen tragen die gleichen Rezeptoren. Bei den Coronaviren beispielsweise ist das virale Andock-Protein so gebaut, dass es an den zellulären ACE2-Rezeptor andocken kann. Diese befinden sich vor allem auf menschlichen Atemwegs- und Lungenzellen, aber auch auf anderen Zellen und Organen (wie Darm-, Herzmuskel-, Nieren- und Immunzellen). Vor dem Anheften legt das Spike-Protein seine Gestalt in einer bestimmten Form frei, um sich so in eine für den Zellrezeptor passende Form bringen^{1, 2}. Hot Spot: Denn genau hier liegt ein bedeutender Angriffspunkt, auf den sich Wissenschaftler – von Modellierern, Biotechnologen, Medizinern bis zu Simulationstechnikern – stürzen, um wirksame Therapien zu ermöglichen.

Sobald die Virus-Proteinhülle mit der Zellmembran verschmilzt, dringt das Virus in die Zelle ein und entlässt dort sein genetisches Material, im Fall des neuen Coronavirus: RNA. Wie fiese Computerviren schreibt es das zelleigene Bauprogramm um und verwandelt die Wirtszelle in eine Virenfabrik. Es entstehen somit viele identische Viruskopien, bis die Zelle Selbstmord beginnt, zerfällt und so die ausgeschwärmten Viren weitere Zellen infizieren.

Es ist üblich, dass sich Viren mit der Zeit verändern. Sie müssen ihr Genom ständig kopieren, um sich zu vermehren. Und dabei können sich Fehler einschleichen, die oft aber keine Auswirkung haben. Coronaviren können die Reparaturmechanismen des Wirtszellkerns nicht benutzen. Coronaviren haben dafür aber eine Lösung parat: Sie besitzen aber auf ihrer RNA dafür eigene Korrekturlese-Enzyme, die verhindern, dass sich bestimmte Mutationen anhäufen.
Es gibt aber auch Mutationen, die dem Virus einen Vorteil bieten. Denn sein einziges Ziel ist die Vermehrung. Anfang Juni entdeckten Forscher des Scripps Research Instituts aus Florida (The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity; 11.06.2020) eine Mutation, D614G genannt. Sie trat erstmals in Europa auf. Die Variante D614G hat das Virus, das erstmals in China aufgetreten war, aufgrund der höheren Viruslast ansteckender, aber nicht stärker kank gemacht. Der Grund dafür ist die deutlich größere Dichte an funktionierenden Spike-Proteinen, die so die Körperzellen leichter befallen können. Diese Variante hat so schnell die Ursprungsvariante dominiert, dass sie als Wildtyp gilt.

Inzwischen hat man drei weitere Mutanten, die britische, südafrikanische und brasilianische Variante, entdeckt. Aktuelle Studien werden in Kürze genaue Daten zu Ansteckung und Immugenität, also die Eigenschaft der Immunantwort (ob durch natürliche Infektion oder Impfung) liefern.

Wie reagiert unser Immunsystem?

Unser Immunsystem hat das grundlegende Potenzial, zwischen „selbst“ und „nicht selbst“ zu unterscheiden und macht fremde Moleküle und Zellen unschädlich bzw. entfernt sie. Auch ist es in der Lage, entartete Zellen zu erkennen. All dieses erkannte Material wird Antigen (Ag) genannt.

Bei so vielen Angriffen ist verständlich, dass die Abwehrmechanismen in unserem Organismus vielfältig aufgestellt sind. Dabei sind sie eng miteinander verflochten.

Erste Barriere

Als erste Barriere dient eine Reinigungs-Armada. Von unserer Haut mit dem Säureschutzmantel, über Schleimsekret produzierende Schleimhäute bis hin zu Flimmerhärchen zum besseren Abtransport sind viele Fraktionen an vorderster Verteidigungsfront aufgestellt.
Einige dieser Abwehrfunktionen haben bereist aktive Immunfunktionen:

• Äußere Hautzellen produzieren antimikrobielle Substanzen (große Eiweißmoleküle), Talg- und Schweißdrüsen bilden Milch- und Fettsäuren, die Mikroben hemmen. In der Haut befinden sich auch bereits Zellen des Immunsystems (Mastzellen, Lymphyzyten).
• Schleimhäute der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts sowie Urogenitaltrakts: Sie alle enthalten antimikrobielle Substanzen (u.a. Lysozyme, IgA-Antikörper).

Hat es ein Erreger geschafft, diese erste Barriere zu durchbrechen, treten zwei miteinander verflochtene Immunantworten in Aktion, die angeborene sowie die erworbene Abwehr:

Unspezifische (angeborene) Abwehr

Es kann direkt loslegen, da dieses Form der Abwehr ohne früheren Kontakt mit dem Erreger wirksam arbeitet (d. h. kein immunologisches Gedächtnis benötigt). Es erkennt unspezifisch großflächig verteilte Antigen-Moleküle. An der unspezifischen Abwehr sind vorrangig Leukozyten (weiße Blutkörperchen) beteiligt, die sich in viele weitere Blutzellen untergruppieren und im Blut, in Schleimhäuten, Gewebe und Lymphknoten befinden:

• Fresszellen: Bei einer Infektion werden Fresszellen aktiviert, sie erkennen z. B. die Oberflächenproteine der Viren als körperfremd und machen das Virus unschädlich. Es gibt mehrere Arten:
  • Neutrophile Granulozyten: Sie liegen im Blut und Gewebe vor und machen den Großteil der Leukozyten aus. Während einer entzündlichen Reaktion (z. B. durch Infektion) werden sie durch bestimmte Signale und Moleküle der Blutgefäßwand alarmiert. Sie haben gleich drei Waffen:
    Zum einen umschließen sie den Erreger, der dann durch bestimmte Enzyme und Moleküle verdaut wird (Lysozyme, reaktive O2-Verbindungen etc.). Außerdem geben ihre Granula-Vesikel Substanzen in die Umgebung ab und töten dadurch den Eindringling, ohne ihn umarmen zu müssen. Und schließlich können Neutrophile bestimmte Strukturen („Neutrophile Extracellular Traps“) bilden, die die Erreger binden und dadurch unschädlich machen.
  • Monozyten: Sie befinden sich als Vorläuferzellen im Blut. Werden sie durch einen (Makrophagenkolonie-stimulierenden) Faktor aktiviert, werden sie zu Makrophagen:
  • Makrophagen: zerstören Organismen, die in der Zelle vorliegen. Sie bilden Zytokine, also spezielle Eiweiße, die als Botenstoffe die Abwehrreaktion des Körpers steuern. Sie aktivieren auch weitere Immunzellen.
    Einige Zytokine lösen Fieber aus und machen vielen Eindringlingen aufgrund der höheren Körpertemperatur hier bereits den Garaus. Die erhöhte Temperatur beschleunigt Stoffwechselprozesse, Immunzellen können effektiver arbeiten. Andere Zytokine, wie Interferone, mobilisieren neutrophile Granulozyten. Neutrophile Granulozyten nehmen daraufhin zu, binden die Erreger mittels Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche und bauen sie ab.
• Natürliche Killerzellen: Neben Fresszellen rücken Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) auf den Plan. Sie können auf verschiedenen Wegen abnormale Zellen wie Tumor- oder virusinfizierte Zellen mit ihren spezifischen Rezeptoren erkennen und abtöten. Die befallene Zelle wird also zum Selbstmord angeregt.

Spezifische (erworbene) Abwehr

Damit diese Form der Abwehr in Gang kommt, muss das Antigen zuvor worden präsentiert sein. Es braucht also Zeit, um sich nach der ersten Begegnung mit einem Eindringling zu entwickeln.

Hierbei wirken zwei verschiedenen Zellpopulationen mit unterschiedlichen Aufgaben:

• T-Lymphozyten (T-Zellen; T steht für Thymus: nach der Bildung im Knochenmark differnzieren die T-Zellen in der Thymus-Drüse aus, bevor sie im Blut weiter reifen): Sie prüfen die Membranzusammensetzung der Körperzellen auf Veränderungen, töten als T-Killerzellen virenbefallene Zellen ab und bilden T-Gedächtniszellen aus. Außerdem unterstützten sie als T-Helferzellen die weitere Immunzell-Population bei ihrer Reifung: die B-Lymphozyten. Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verflochten.
• B-Lymphozyten (B-Zellen; B steht für bone marrow, ursprünglich für bursa) stellen spezifische Antikörper her. Auch B-Lymphozyten bilden einen Klon aus Gedächtniszellen.

Die Antikörper-vermittelte Immunabwehr (humorale Abwehr)

Diese Art der Abwehr richtet sich gegen Erreger, die frei im Blut oder in der Lymphflüssigkeit vorliegen. Sie ist eine Antikörper-vermittelte Abwehr und wird auf zwei Arten in Gang gesetzt:

Zum einen kann ein Antigen (körperfremdes Molekül) direkt B-Zellen aktivieren. Dadurch werden Antikörper-produzierende Zellen und in der Folge Antikörper gebildet. Die Antikörper binden körperfremde Moleküle oder Zellen und kennzeichnen sie zum Abbau durch Fresszellen.

Häufiger ist der andere Weg: Ein Antigen wird zunächst von einem Makrophagen oder einer B-Zelle aufgenommen und in Bruchstücke zerlegt. Die Bruchstücke werden an Oberflächenproteine gebunden und so dem lymphatischen System präsentiert. Und hier findet die Zusammenarbeit dieser Antigen-präsentierenden Zelle mit T-Zellen statt: T-Zellen mit dem passenden Antigen-Rezeptor für die Oberflächenproteine (sog. T-Zell Rezeptor, in Wechselwirkung mit CD4 und CD8) werden zur Teilung angeregt. Eine der beiden T-Helferzell-Fraktionen (TH2) aktivieren wiederum B-Zellen, die sich teilen und zu Antikörper-bildenden Zellen differenzieren. Die frei zirkulierenden Antikörper binden das Antigen und markieren es für die Zerstörung durch andere Immunzellen. Bei diesen Schritten sind Zytokine (Interferone) beteiligt. Einige der B-Zellen entwickeln sich zu Gedächtniszellen. Ist kein Antigen mehr da, nimmt die Produktion neuer Antikörper ab.

Die zellvermittelte Immunabwehr

Sie richtet sich gegen körpereigene Zellen, in die Erreger eingedrungen sind. Auch wenn sich die Eindringliche verstecken wollen, haben die Wirtszellen einen genialen Mechanismus zum Schneiden der Eindringlinge (durch Enzyme) und Vorzeigen von Bruchstücken entwickelt. Die Bruchstücke werden von bestimmten Zellmembranrezeptoren (CD8-Rezeptoren) nach außen präsentiert. Sogenannte Killer-T-Zellen berühren sie und tasten den gesamten Rezeptor ab und spüren so das gebundene körperfremde Bruchstück auf. Dann machen sie von ihrer Lizenz zum Töten Gebrauch: Sie lösen sie den Zelltod dieser Wirtszelle aus. T-Helferzellen (TH1, mit CD4-Rezeptor) schlagen mit löslichen Botenstoffen (Zytokinen) Alarm, wodurch weitere Immunzellen angelockt werden. Damit das im Rahmen bleibt und es zu keinen überschießende Angriffen auf intakte Körperzellen kommt, wirken hier regulatorische T-Zellen als Entspannungscoach. Diese sind auch wichtig, um Eigenes als eigen und nicht als fremd zu tolerieren.

Zusammen mit der Steuerung der Antikörpern-Antwort ist die zellüläre Immunreaktion ein bedeutsamer Teil im Immunsystem. Es geht also auch bei der Impfstoffwirkung nicht allein um direkte Antikörper-Bildung.

Die Stärke der verschiedenen Reaktionen hängt immer vom stimulierenden Antigen, von der Art der präsentierenden Zelle, und von weiteren, zum Teil noch unbekannten Faktoren ab.

Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verknüpft. Für eine erfolgreiche Therapie bzw. Prophylaxe wünscht man sich deshalb das komplette Programm, um den Erregern wie in einer natürlichen Infektion von allen Seiten und mit allen Waffen entgegentreten zu können. Der große Traum aller Impfstoffentwickler.

Neutralisierende Antikörper als Therapie

Antikörper können eine extrem präzise Waffe darstellen, denn diese maßgeschneiderten Peptidmoleküle lagern sich hochspezifisch und gezielt an bestimmten Strukturen auf der Oberfläche von Erreger an. Nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 bildet, wie beschrieben, das Immunsystem verschiedene B-Zelllinien. Sie alle haben sich spezifische Merkmale von Teilen eines viralen Oberflächenproteins „gemerkt“. Die Zelllinien werden zu Antikörperfabriken, sie setzen also massenhaft passende Antikörper für dieses eine Oberflächenmerkmal frei.
Gewinnt man Blutplasma genesener Covid-19-Patienten, kann dies hunderte Antikörper enthalten, die sich jeweils leicht unterscheiden. Im Fokus stehen dabei neutralisierende Antikörper. Zum einen sollen neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an ein Viruspartikel binden und verhindern, dass dieses Viruspartikel eine Zelle effektiv infiziert. Dies kann auf verschiedenen Weisen erfolgen: Neutralisierende Antikörper blockieren zum Beispiel die Bindung des Viruspartikels an ein Zelloberflächenprotein (Rezeptor) oder die Fähigkeit des Virus, mit der Zellmembran zu verschmelzen. Auch können sie den Abbau der Viruspartikel fördern. Der Effekt ist immer der gleiche: Das Virus wird daran gehindert, eine Zelle zu befallen.

Und was passiert im Körper bei Infektion mit SARS-CoV-2?

Das immunologische Gemetzel im ersten Stadium wird als Husten, Halsschmerzen, Schnupfen wahrgenommen, meist begleitet von Fieber. Die oberen Atemwege betreffen den Hals und auch die Nase. Ein Studie, publiziert in der Fachzeitschrift „The Cell“, zeigt, dass die Dichte des ACE2-Rezeptors entlang der Strecke von den oberen zu den unteren Atemwegen abnimmt. In der Studie waren in den Zellen der Nasenschleimhaut mehr dieser Andockstellen vorhanden als in den Zellen des Rachens und der Bronchien.

Zunächst wird eine unspezifische Immunantwort in Gang gesetzt und die Expression von Zytokinen erhöht. Gleichzeitig werden Virus-Proteinstücke auf der Zelloberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen den Zellen des spezifischen Immunsystems präsentiert: Es kommt zu einer spezifischen Immunreaktion gegen das Virus, mit Bildung von T-Zellen und Antikörper-produzierenden B-Zellen.

Viren, die im ersten Schritt den Fresszellen entkommen, breiten sich weiter aus und wandern in die unteren Atemwege. Das Immunsystem läuft dann auf Hochtouren:  Manche Enzyme verursachen im Körper steigendes Fieber, andere aber zerstören neben den Viren auch die Zellen der Lunge. In den meisten Fällen kommt unser Immunsystem mit der Infektion klar. Ist das Immunsystem jedoch geschwächt, kann es überreagieren: Es versucht verzweifelt, die infizierten Zellen zu entfernen und greift auch andere Zellen an. Die Lungen sind dann nicht mehr fähig, genug Sauerstoff aufzunehmen, Lungenbläschen sind verdickt und verstopft. In diesem Stadium müssen Ärzte über eine Sonde Sauerstoff zuführen.

Auch wenn Viren definitionsgemäß nur eine Grenze zwischen lebendem Organismus und toter Materie darstellen, versuchen sie geradezu, uns Grenzen aufzuzeigen. Dennoch ist die Forschung rasant: Immunologische Zusammenhänge werden aufgeklärt, Angriffspunkte im Infektionsgeschehen entdeckt, Impfstoffe und Möglichkeiten zu Therapien unter Höchstgeschwindigkeit entwickelt. Es müssen sich ja nicht immer nur Viren weiterentwickeln.

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¹ Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, Science  13 Mar 2020
² Coronaviren: Von Erkältungskrankheiten zu COVID-19, Deutsches Primatenzentrum, Leibniz-Institut

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Coronavirus-Modellierungsstudien über die Entwicklung der aktuellen Pandemie lassen aufhorchen. Was bringen die Maßnahmen und welche Perspektiven ergeben sich?

Geschlossene Gewerbe und Schulen, Kontakt und- Ausgangsbeschränkungen. Weltweit werden Maßnahmen ergriffen, um die Ausbreitung des neuen Coronavirus in den Griff zu kriegen. Die Bedrohung durch das neue Coronavirus SARS-CoV-2 ist überall angekommen.

Doch damit ergibt sich eine weitere Gefahr. Schnell kommt schnell das Gefühl der Ratlosigkeit auf – oder noch fataler: des Kontroll- und Moralverlusts. Der Leiter der Virologie an der Charité Berlin, Prof. Christian Drosten ergriff im NDR-Podcast schnell die Chance, an die Vernunft zu appellieren. Klares Handeln ist jetzt gefragt.

Dass Quarantänemaßnahmen und Kontaktverbote nötig sind, ist klar. Es gibt unzählige modellhafte Darstellungen zur exponentiellen Ausbreitung. Ebenso eindeutig ist aber auch: Mit zwei oder drei Wochen sozialer Isolation ist das Problem nicht gelöst.

Denn bei einer exponentiellen Virus-Ausbreitung werden die Menschen zwar schnell immun: Eine „Herdenimmunität“ und Stopp der weiteren Virusausbreitung werden erreicht, wenn voraussichtlich 60-70 % der Bevölkerung immun sind. Gleichzeitig aber werden die Kapazitäten des weltweiten Gesundheitssystems weit überschritten und unzählige Menschen werden sterben.

Um die Tausende Tote aufgrund Infektionen mit SARS-CoV-2 zu verhindern (aktuellen Zahlen: WHO), sind langfristige Maßnahmen notwendig. Aber was bedeutet das genau?

Modellierungsstudie zur Eindämmung des Coronavirus SARS CoV-2

Am 24. März publizierten Forscher des Imperial College London eine Modellierungsstudie. Die viel beachtete Studie analysierte die wahrscheinlichen Auswirkungen mehrerer Maßnahmen auf die Eindämmung und Unterdrückung der Ausbreitung des Coronavirus weltweit. Gerade diese Prognosen haben die aktuelle britische politische Strategie maßgeblich beeinflusst. Auch in Deutschland hat sich das Bundesinnenministerium an dieser Studie orientiert.

Die Ergebnisse der Studie wurden im 9. Bericht des WHO-Kollaborationszentrums für die Modellierung von Infektionskrankheiten veröffentlicht. Das Team hat sich dabei sich auf die Auswirkungen von fünf solcher Maßnahmen, allein und in Kombination, fokussiert:

1. Isolierung folgender Personen zu Hause: diejenigen mit Symptomen der Krankheit (Husten und/oder Fieber) nach dem Auftreten der Symptome
2. Hausquarantäne: alle Haushaltsmitglieder von Personen mit Krankheitssymptomen bleiben 14 Tage lang nach dem Auftreten der Symptome zu Hause
3. „Social distancing“, wie es gerade bei uns in Deutschland und in vielen anderen Ländern gehandhabt wird: Kontakte außerhalb des Haushalts (Schule, Arbeitsplatz etc.) werden gemieden
4. „Social distancing“ der über 70-Jährigen, die am stärksten von schweren Krankheiten bedroht sind (z. B. Kontakt mit Verwandten einschränken)
5. Schließung von Schulen und Universitäten

Die Durchführung nur von einzelnen der oben genannten Maßnahmen führte in der Studie zu ernüchternden Ergebnissen. Intensivbetten für schwerkranke Patienten würden weiterhin nicht ausreichend zur Verfügung stehen, ebenso wie Beatmungsgeräte.

Die Forscher stellten bei der Modellierung fest, dass Kombinationen von Maßnahmen zu einem von zwei Szenarien führen würden:

Szenario 1 (Verlangsamung der Infektionsausbreitung):

Die Maßnahmen würden die Ausbreitung der Infektion verlangsamen, aber nicht vollständig stoppen. Jedoch würde das Gesundheitssystem etwas entlastet und die am stärksten von schweren Krankheiten bedrohten Personen geschützt. Der Höhepunkt der Infektionswelle würde über einen Zeitraum von drei bis vier Monaten im Sommer erreicht sein.

Szenario 2 (Unterdrückung der Infektionsausbreitung):

Die intensiveren Maßnahmen könnten die Übertragung zunächst unterbrechen und die Fallzahlen senken. Sobald diese Maßnahmen jedoch gelockert werden, würden die Fallzahlen wieder steigen. Dies birgt ein Risiko einer Folge-Epidemie in den Wintermonaten.

Und wie sehen die berechneten Ergebnisse der beiden Szenarien aus? Im ersten Szenario wäre die optimale Kombination folgende: häusliche Isolation der Symptom-Fälle (Punkt 1 der Liste oben), häusliche Quarantäne (Punkt 2) und soziale Distanzierung der über 70 Jahre alten Menschen (Punkt 4). Damit ließe sich die Spitzenlast im Gesundheitswesen um zwei Drittel und die Zahl der Todesfälle um die Hälfte reduzieren.

Das zweite Szenario zielt auf eine Unterdrückung des Ausbruchs. Hier wäre die gesamte Maßnahmen-Kombination erforderlich. Also auch eine soziale Distanzierung außerhalb des Haushalts (Punkt 3) und zusätzlich Schul- und Universitätsschließung (Punkt 5). Damit einhergehend müssen immer die aktuellen Krankheitsdaten betrachtet werden. So könnten Maßnahmen im Laufe der Zeit vorübergehend gelockert, aber auch schnell wieder zu verschärft werden, sobald die Fallzahlen steigen. Gerade die fortlaufende Situation in Südkorea und China sollte dazu auch einbezogen werden.

Zeitfenster für Medikamente und Impfstoffe

Dieses zweite Szenario erinnert also an On-Off-Beziehungen. Was gesellschaftspolitisch, sozial und wirtschaftlich tragbar ist, wird derzeit überall diskutiert. Die Modellrechnung besagt: Durch Kombination der Maßnahmen würde das Gesundheitssystem etwas entlastet, aber keine Herdenimmunität erreicht.

Es findet demnach eine Verschiebung statt, sobald wir uns alle wieder in der Gesellschaft treffen, türmt sich die Welle erneut auf. Jedoch mit einem Vorteil: Es ist Zeit gewonnen, um das medizinische Personal und die Versorgung aufzustocken. Vor allem aber auch Zeit, um ein Medikament zu entdecken bzw. weiterzuentwickeln.

Welche Ansätze es dazu bereits gibt, ist im Blog Coronavirus – Impfstoffe und Medikamente beschrieben.

Wie ist das mit den Tests auf Coronaviren?

Je mehr getestet wird, desto weniger Infektionen bleiben unerkannt. Es ist außerdem wichtig die Infektionsketten zu kennen um entsprechend zu reagieren. Ein wichtiger Aspekt für Voraussagen über den Epidemie-Verlauf und somit für eine Entscheidungsbasis zu weiteren Maßnahmen sind die Fallzahlen.

Doch wie lassen scih die Daten reaitätsnahl darzustellen? Dazu müsste korrekterweise auch die Dunkelziffer berücksichtigt werden, also die unentdeckten Fälle mit leichten oder unerkannten Symptomen. Bei einer hohen Dunkelziffer von nicht erfassten Fällen wird auch die Zahl der Todesfälle zu hoch dargestellt.

Der aktuell verfügbare PCR- Test ist früh im Infektionsgeschehen anwendbar. Es konnte inzwischen bestätigt werden, dass sich sehr früh im Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion große Mengen des Virus im Rachen befinden.

Selbst wenn in Deutschland vergleichsweise viel getestet wird, ist aktuell eine flächendeckende Testung noch nicht möglich. Bisher wird dazu das PCR-Verfahren angewandt: Bereits im Januar hat Prof. Drosten, Leiter der Charité Berlin mit seinem Team diesen Test entwicklet und weltweit zur Verfügung gestellt. Erfarung hat  der Virologe genug, bereits bei der SARS-Epidemie von 2003 konnte er den Test entwicklen und forscht seitdem noch intensiver an Coronaviren.

Das PCR-Verfahren ist zwar hochsensitiv, kommt jedoch aufgrund der großen Testzahlen an seine Grenzen. Es müssen alle Fälle getestet werden, als flächendeckende Methode kann die bisherige Labor-Methode alleine zunächst nicht dienen. Deshalb wird aktuell das Testpensum erhöht: Im Labor Berlin, Europas größtes Krankenhauslabor, werden in einer großen Hightech-Maschine die Abläufe weitgehend automatisiert, sodass als 3.000 Corona-Tests pro Tag damit möglich sind. Es sind jedoch jetzt schon Engpässe in den Diagnostiklaboren zu verzeichnen. Sowohl Fachpersonal als auch Laborausrüstung wird knapp.

Aussichten

Doch es gibt gute Aussichten: Bald sind auch Antigen-Tests verfügbar. Im Gegensatz zur PCR-Methode, welche die Nukleinsäure des Virus nachweist, werden hier spezifische Virusproteine aufgespürt. Auch wenn Antigen-Tests nicht so sensitiv sind wie die PCR-Tests, sind die Ergebnisse vielverprechend: In Validierungsstudien hat sich der Test gerade in der ersten Infektionswoche als geeignet erwiesen, da dann das Virus im Rachenabstrich in großen Mengen vorliegt. Falsch-negativ könnte der Test allerdings ab der zweiten Woche nach Infektion sein, wenn sich das Virus weniger im Rachen befindet und verstärkt in die Lunge verlagert. Da aber die klassische Testsituation der Beginn der Symptomatik darstellt, sind Antigentests ein wirklicher Lichtblick: Sie sind schnell und günstig herzustellen. So könnten sie bald die PCR-Tests ergänzen und zum Großeinsatz kommen.

Auch Antikörpertests auf den Coronavirus sind in Kürze verfügbar. Hier muss man jedoch differenzieren: Die seit einigen Tagen kommerziell verfügbaren Antikörpertests, meist aus Asien, sind noch nicht ausreichend geprüft. Sie könnten demnach eine gewisse Fehlerrate aufweisen. Es besteht also ein Risiko, dass sie ein falsch negatives Ergebnis liefern, der Test also trotz Virusbefall nicht anschlägt.

Generell gilt bei Antikörpertests: Sie weisen keine Viruspartikel nach, sondern Antikörper gegen das Virus. Das Fatale daran: Die Antikörper werden jedoch die im Laufe unserer Immunreaktion erst in der zweiten Woche, nach rund 10 Tagen, gebildet. In der Anfangsphase der Infektion ist man „blind“, ein negativer Test hat somit keine Aussagekraft.

Im umgekehrten Fall jedoch hat man es schwarz auf weiß: Ist der Test positiv, sind Antikörper gebildet. Somit ist nachgewiesen, dass die getestete Person immun ist. Antikörpertests werden aktuell intensiv geprüft, in Kürze sollen valide Antikörpertests verfügbar sein. Damit könnten großflächig Personen, allem voran aus der Gesundheits- und Pflegebranche, getestet werden, um eine mögliche Immunität festzustellen. Dies würde ein sicherer Einsatz dieser Personengruppen ermöglichen und auch knappe Ressourcen sparen, da z. B. auf spezielle Schutzausrüstung verzichtet werden kann.

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