Bild (Virtual-Reality-Technologie): ©HLRS

Die Biotechnologie ist eine multidisziplinäre Wissenschaft, die Naturwissenschaften mit Ingenieurswissenschaften, wie Verfahrenstechnik und Materialwissenschaften, verbindet. Und das, seit man sie zu mehr als nur Bierbrauen nutzt. Seit Mitte des 20. Jahrhunderts hat die moderne Biotechnologie gentechnische und molekularbiologische Erkenntnisse und Methoden im Portfolio. Die Errungenschaften daraus? Nichts, worüber wir uns Gedanken machen, sie begleiten uns unmerklich jeden Tag: Grundchemikalien, Pflanzensorten, Diagnosemethoden, Biosensoren und pharmazeutische Wirkstoffe. Ist der Anwendungsbereich Medizin, spricht man von Roter Biotechnologie. Und dieser Bereich ist brandaktuell, mit einer prekären Lizenz.

Dem Infektionsgeschehen auf der Spur – 007 allein reicht nicht

Überall werden verschiedenste Methoden angewandt, um dem neuen Coronavirus aufzulauern und COVID-19 zu bekämpfen. Mr. Bond, übernehmen Sie. Angefangen von Stammbaumanalysen, die Aufschluss über Aufkommen und Verbreitung von SARS-CoV-2 geben und anhand von Sequenzdaten Mutationen aufdecken, über strukturelle Darstellung der Virusandockflächen bis hin zur Entwicklung von möglichen Medikamenten und Impfstoffen. All dem liegen Daten zugrunde. Riesige Datenmengen. Und hier kommt eine neue Wissenschaft ins Spiel: Data Science und Computer Aided Drug Design (CADD), Errungenschaften werden auch In-Silico-Innovationen genannt. Denn die Lizenz zum Töten ist das eine. Doch selbst Bond wird an seine Grenzen kommen, sobald er seine Feinde errechnen muss. Aufgrund dieser rasanten Zunahme von semi- und unstrukturierten Daten verschwimmen die Grenzen der Biotechnologie-Industrie und IT zusehends.

Beim Infektionsgeschehen durch das neue Coronavirus-Pandemie ist die Analyse der komplexen Vorgänge des Entfaltungsprozesses bei Eindringen in die Wirtszelle ein Brennpunkt. Die detailgenaue Darstellung der einzelnen Strukturen, z. B. durch Kryoelektronenmikroskopie in Verbindung mit bildgebenden Technologien, erzeugen riesige Datenmenge. Diese können als Grundlagen für verschiedene Modellrechnungen zu Schlüsselstrukturen dienen. So können passgenaue Strukturmodelle als Medikamentendesign entwickelt werden, ob es um die Blockade der Erreger-Eintrittsstelle oder von Enzymen und weiteren Co-Faktoren geht.

In der aktuellen Corona-Pandemie kann Data Science mit Big Data und Smart Data, Simulationen und Hochleistungsrechnen (High Performance Computing) nicht nur auf Molekülebene helfen, sondern auch bei der Erkennung von Infektionsmuster. Welche Möglichkeiten sich hier bieten, ist im Artikel „Mit Höchstleistungsrechnen und Data Analytics gegen das Coronavirus“ über das Technologieberatungs-Unternehmen SICOS BW beschrieben. Ziel des Dienstleisters ist, KMUs, Instituten und Softwareherstellern den Zugang zu Höchstleistungsrechnen und Data Analytics zu erleichtern. Durch seinen universitären Partner, dem Höchstleistungsrechenzentrum Stuttgart (HLRS), stellt das Unternehmen Analytics-Kompetenz und Infrastruktur zur Verfügung. Unter Nutzung von HAWK, dem Flaggschiff unter den Supercomputern des HLRS und Europas schnellsten Rechner mit 26 Petaflops. Er ermöglicht in Verbindung mit anderen Plattformen für Hochleistungsdatenanalyse und künstlicher Intelligenz die Unterstützung neuartiger Arbeitsabläufe, Simulation, Datenerzeugung sowie -analyse und kombiniert dies mit Deep Learning.

Hawk Supercomputer, Data Science (©HLRS)

Treffsicherheit erhöhen

In den letzten Jahren hat eine geringere Anzahl neuer chemischer Wirkstoffe bei der Medikamentenentwicklung zu wachsender Besorgnis geführt. Die Gründe? Zum einen kann dies an hinkender finanzieller Unterstützung bei der Grundlagenforschung liegen. Zum anderen auch daran, dass die angewandten Wissenschaften mit den Fortschritten der Grundlagenwissenschaften nicht immer Schritt halten können. Gerade hier ist der Einsatz alternativer Instrumente erforderlich, um schneller, sicherer und kostengünstiger Antworten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln und Therapien zu erhalten. Computer Aided Drug Design und Data Analytics sind solche Werkzeuge, die in allen Phasen der Arzneimittelentwicklung, von der präklinischen Entdeckung bis zur späten klinischen Entwicklung, entscheidend unterstützen können. Gerade die umfassende Datenanalyse ermöglicht es, nur ein potentes Leitmoleküls spezifisch und schnell auszuwählen und so die späten klinischen Misserfolge zu verhindern. Zudem lassen sich dadurch die Kosten erheblich reduzieren.

Das ist auch ein wichtiger Aspekt für die Personalisierte Medizin. Viele generalisierte Therapien, wie z. B. allgemein verfügbare Krebstherapien, können noch immer bei vielen Patienten nicht greifen und sind oft nicht zielgerichtet. Zudem verschlingen sie viel Geld. Durch Data Analytics und KI kann die Diagnostik viel genauer und die Therapie entsprechend treffsicherer werden. Ärzte, die mühevoll einzelne Bilddaten auswerten, werden durch automatisierte Systeme unterstützt, z. B. um die für die Krebsimmuntherapie relevanten Rezeptoren genauer zu identifizieren. Künftig können hier künstlich intelligente Systeme unterstützen, die mit jedem analysierten Röntgen-, MRT- oder CT-Bild mehr Informationen erhalten, Muster erkennen und Verknüpfungen herstellen. Somit kann die Fehlinterpretation bei der Diagnose durch die Masse an genauen Daten gesenkt und die jeweilige anschließende Behandlung zielgenauer werden. Systeme aus Künstlicher Intelligenz können zudem Gesundheitsdaten nach Auffälligkeiten und Korrelationen durchsuchen.

Schlüsseltechnologien aus der Informationstechnologie ermöglichen vieles. Die Revolution der Diagnostik hat durch die immer schnellere und kostengünstigere Analyse des menschlichen Erbguts schon lange begonnen. Hat die Entschlüsselung des ersten Genoms um die Jahrtausendwende noch 15 Jahre gedauert und mehr als drei Milliarden Dollar verschlungen, dauert das Verfahren heute rund einen Tag und kostet ein paar Tausend Euro. Entscheidend ist, welche Chancen man nutzt und wie schnell. Sag niemals nie, wäre Mr. Bonds Antwort.

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Um Coronaviren dauerhaft bekämpfen zu können, richtet sich der Fokus vor allem auf Impfungen. Doch wie verläuft die Virus-Reise und was passiert dabei mit unserem Immunsystem, sowohl bei Infektion als auch Impfung?

Viren sind nicht selbstständig lebensfähig und haben keinen Stoffwechsel. Um sich zu vermehren, müssen sie die Wirtszelle entern und für ihre Zwecke umfunktionieren. Damit wir den schädlichen Viren nicht länger als Wirt dienen, müssen wir sie bekämpfen – am effektivsten mit Impfungen. Da Viren weder einen Energiestoffwechsel betreiben noch Hüllmembranen aufbauen, sind Antibiotika keine Waffe. Doch wo liegen dann die Angriffsstellen?

Viren: Einfach, aber – aus ihrer Sicht – genial

Viren bestehen im Grunde nur aus einer eingekapselten Ladung Erbgut. Was in ihrem Erbgut festgeschrieben ist? Im Prinzip ihre Bauanleitung, um sich in vielfachen Kopien zusammenzubauen: Zum einen lassen sie in der Zelle von der Maschinerie des Wirts ihr genetisches Material vervielfältigen. Coronaviren bringen dafür sogar das benötigte Enzym (Polymerase) selbst mit. Weiterhin enthält das Virusgenom die Bauanleitung für die Kapsel: So wird in der Wirtszelle auch die Proteinkapsel hergestellt, die das Virus-Erbgut schützend umgibt. Hüllenlose Viren, die nur diese Kapsel und keine weitere Hülle besitzen, sind für den Menschen weniger gefährlich, da sie aufgrund der fehlenden Hülle weniger mutieren und keine Tarntricks haben.

Umhüllte Viren, zu denen Coronaviren gehören, umgeben ihre Viruskapsel durch eine zusätzliche Membran. Sie besteht aus einer Doppellipidmembran, in die Proteine eingelagert sind. Um sich die Bauanleitung dafür zu sparen, klauen sich die Viren diese Hülle vom Wirt, indem sie einfach durch die Zellmembran von innen nach außen hindurchknospen und dabei ein Stück davon um sich wickeln. Dazu lagern sie noch eigene Proteine ein, die sie zuvor ebenfalls von der Wirtszelle im Zellinnern herstellen ließen. Umgekehrt betrachtet, können die Viren leicht in die Zelle eindringen, denn ihre Hülle kann einfach wieder mit der Zellmembran verschmelzen und so die erbgutgefüllte Kapsel in den Innenraum freisetzen. Warum ist die Kenntnis darüber so wichtig? Weil es ein entscheidender Angriffspunkt ist, um die Virus-Reise zu beenden:

• Äußere Barriere durch Händewaschen: Seifenmoleküle, bestehend aus einem wasser- und einem fettliebenden Teil, brechen die Fetthülle des Coronavirus auf. Ohne Schutzhülle kann sich das Virus nicht mehr vermehren.
• Das detailgenaue Wissen über die Andockstelle des Virus in die menschliche Zelle ist der Ansatz für die Entwicklung von Impfstoffen und antiviralen Mitteln.
  Mehr Hintergrund-Informationen: CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?

Wie befällt das Coronavirus die Zelle?

Doch wie dringt das Virus in unseren Körper ein? Die Haut ist eine geschlossene Barriere. Und auch durch Nahrunsgmittel verspeist lässt die Magensäure dem Virus keine Chance. Günstiges Einfallstor sind daher Nase, Mund oder Augen, wodurch das Virus schnell in Zellen des Rachenbereichs eindringen kann.

Die Zacken des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) sind Virusproteine, die in die Lipidmembran eingelagert sind und zusätzlich Zuckerreste tragen. Sie mögen vielleicht an eine Krone erinnern, woher es auch seinen Namen hat, letztendlich krönen diese Virus-Andockprotein aber in einer Geheimwaffe: Getarnt als Protein, das üblicherweise an Zellen zur Signalübertragung andockt, passen sie wie ein Schlüssel zum Schlüsselloch an Zellrezeptoren und binden mit einem Teil daran.

Das Virus kann die Zellen nur befallen, wenn der Aufbau der Bindungsstelle genau passt: Sie besteht auf viraler Seite aus diesem Virus-Andockprotein, Spike-Protein genannt, auf Wirtszell-Seite aus Rezeptoren, die in die Zellmembran eingelagert sind. Nicht alle Körperzellen tragen die gleichen Rezeptoren. Bei den Coronaviren beispielsweise ist das virale Andock-Protein so gebaut, dass es an den zellulären ACE2-Rezeptor andocken kann. Diese befinden sich vor allem auf menschlichen Atemwegs- und Lungenzellen, aber auch auf anderen Zellen und Organen (wie Darm-, Herzmuskel-, Nieren- und Immunzellen). Vor dem Anheften legt das Spike-Protein seine Gestalt in einer bestimmten Form frei, um sich so in eine für den Zellrezeptor passende Form bringen^{1, 2}. Hot Spot: Denn genau hier liegt ein bedeutender Angriffspunkt, auf den sich Wissenschaftler – von Modellierern, Biotechnologen, Medizinern bis zu Simulationstechnikern – stürzen, um wirksame Therapien zu ermöglichen.

Sobald die Virus-Proteinhülle mit der Zellmembran verschmilzt, dringt das Virus in die Zelle ein und entlässt dort sein genetisches Material, im Fall des neuen Coronavirus: RNA. Wie fiese Computerviren schreibt es das zelleigene Bauprogramm um und verwandelt die Wirtszelle in eine Virenfabrik. Es entstehen somit viele identische Viruskopien, bis die Zelle Selbstmord beginnt, zerfällt und so die ausgeschwärmten Viren weitere Zellen infizieren.

Es ist üblich, dass sich Viren mit der Zeit verändern. Sie müssen ihr Genom ständig kopieren, um sich zu vermehren. Und dabei können sich Fehler einschleichen, die oft aber keine Auswirkung haben. Coronaviren können die Reparaturmechanismen des Wirtszellkerns nicht benutzen. Coronaviren haben dafür aber eine Lösung parat: Sie besitzen aber auf ihrer RNA dafür eigene Korrekturlese-Enzyme, die verhindern, dass sich bestimmte Mutationen anhäufen.
Es gibt aber auch Mutationen, die dem Virus einen Vorteil bieten. Denn sein einziges Ziel ist die Vermehrung. Anfang Juni entdeckten Forscher des Scripps Research Instituts aus Florida (The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity; 11.06.2020) eine Mutation, D614G genannt. Sie trat erstmals in Europa auf. Die Variante D614G hat das Virus, das erstmals in China aufgetreten war, aufgrund der höheren Viruslast ansteckender, aber nicht stärker kank gemacht. Der Grund dafür ist die deutlich größere Dichte an funktionierenden Spike-Proteinen, die so die Körperzellen leichter befallen können. Diese Variante hat so schnell die Ursprungsvariante dominiert, dass sie als Wildtyp gilt.

Inzwischen hat man drei weitere Mutanten, die britische, südafrikanische und brasilianische Variante, entdeckt. Aktuelle Studien werden in Kürze genaue Daten zu Ansteckung und Immugenität, also die Eigenschaft der Immunantwort (ob durch natürliche Infektion oder Impfung) liefern.

Wie reagiert unser Immunsystem?

Unser Immunsystem hat das grundlegende Potenzial, zwischen „selbst“ und „nicht selbst“ zu unterscheiden und macht fremde Moleküle und Zellen unschädlich bzw. entfernt sie. Auch ist es in der Lage, entartete Zellen zu erkennen. All dieses erkannte Material wird Antigen (Ag) genannt.

Bei so vielen Angriffen ist verständlich, dass die Abwehrmechanismen in unserem Organismus vielfältig aufgestellt sind. Dabei sind sie eng miteinander verflochten.

Erste Barriere

Als erste Barriere dient eine Reinigungs-Armada. Von unserer Haut mit dem Säureschutzmantel, über Schleimsekret produzierende Schleimhäute bis hin zu Flimmerhärchen zum besseren Abtransport sind viele Fraktionen an vorderster Verteidigungsfront aufgestellt.
Einige dieser Abwehrfunktionen haben bereist aktive Immunfunktionen:

• Äußere Hautzellen produzieren antimikrobielle Substanzen (große Eiweißmoleküle), Talg- und Schweißdrüsen bilden Milch- und Fettsäuren, die Mikroben hemmen. In der Haut befinden sich auch bereits Zellen des Immunsystems (Mastzellen, Lymphyzyten).
• Schleimhäute der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts sowie Urogenitaltrakts: Sie alle enthalten antimikrobielle Substanzen (u.a. Lysozyme, IgA-Antikörper).

Hat es ein Erreger geschafft, diese erste Barriere zu durchbrechen, treten zwei miteinander verflochtene Immunantworten in Aktion, die angeborene sowie die erworbene Abwehr:

Unspezifische (angeborene) Abwehr

Es kann direkt loslegen, da dieses Form der Abwehr ohne früheren Kontakt mit dem Erreger wirksam arbeitet (d. h. kein immunologisches Gedächtnis benötigt). Es erkennt unspezifisch großflächig verteilte Antigen-Moleküle. An der unspezifischen Abwehr sind vorrangig Leukozyten (weiße Blutkörperchen) beteiligt, die sich in viele weitere Blutzellen untergruppieren und im Blut, in Schleimhäuten, Gewebe und Lymphknoten befinden:

• Fresszellen: Bei einer Infektion werden Fresszellen aktiviert, sie erkennen z. B. die Oberflächenproteine der Viren als körperfremd und machen das Virus unschädlich. Es gibt mehrere Arten:
  • Neutrophile Granulozyten: Sie liegen im Blut und Gewebe vor und machen den Großteil der Leukozyten aus. Während einer entzündlichen Reaktion (z. B. durch Infektion) werden sie durch bestimmte Signale und Moleküle der Blutgefäßwand alarmiert. Sie haben gleich drei Waffen:
    Zum einen umschließen sie den Erreger, der dann durch bestimmte Enzyme und Moleküle verdaut wird (Lysozyme, reaktive O2-Verbindungen etc.). Außerdem geben ihre Granula-Vesikel Substanzen in die Umgebung ab und töten dadurch den Eindringling, ohne ihn umarmen zu müssen. Und schließlich können Neutrophile bestimmte Strukturen („Neutrophile Extracellular Traps“) bilden, die die Erreger binden und dadurch unschädlich machen.
  • Monozyten: Sie befinden sich als Vorläuferzellen im Blut. Werden sie durch einen (Makrophagenkolonie-stimulierenden) Faktor aktiviert, werden sie zu Makrophagen:
  • Makrophagen: zerstören Organismen, die in der Zelle vorliegen. Sie bilden Zytokine, also spezielle Eiweiße, die als Botenstoffe die Abwehrreaktion des Körpers steuern. Sie aktivieren auch weitere Immunzellen.
    Einige Zytokine lösen Fieber aus und machen vielen Eindringlingen aufgrund der höheren Körpertemperatur hier bereits den Garaus. Die erhöhte Temperatur beschleunigt Stoffwechselprozesse, Immunzellen können effektiver arbeiten. Andere Zytokine, wie Interferone, mobilisieren neutrophile Granulozyten. Neutrophile Granulozyten nehmen daraufhin zu, binden die Erreger mittels Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche und bauen sie ab.
• Natürliche Killerzellen: Neben Fresszellen rücken Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) auf den Plan. Sie können auf verschiedenen Wegen abnormale Zellen wie Tumor- oder virusinfizierte Zellen mit ihren spezifischen Rezeptoren erkennen und abtöten. Die befallene Zelle wird also zum Selbstmord angeregt.

Spezifische (erworbene) Abwehr

Damit diese Form der Abwehr in Gang kommt, muss das Antigen zuvor worden präsentiert sein. Es braucht also Zeit, um sich nach der ersten Begegnung mit einem Eindringling zu entwickeln.

Hierbei wirken zwei verschiedenen Zellpopulationen mit unterschiedlichen Aufgaben:

• T-Lymphozyten (T-Zellen; T steht für Thymus: nach der Bildung im Knochenmark differnzieren die T-Zellen in der Thymus-Drüse aus, bevor sie im Blut weiter reifen): Sie prüfen die Membranzusammensetzung der Körperzellen auf Veränderungen, töten als T-Killerzellen virenbefallene Zellen ab und bilden T-Gedächtniszellen aus. Außerdem unterstützten sie als T-Helferzellen die weitere Immunzell-Population bei ihrer Reifung: die B-Lymphozyten. Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verflochten.
• B-Lymphozyten (B-Zellen; B steht für bone marrow, ursprünglich für bursa) stellen spezifische Antikörper her. Auch B-Lymphozyten bilden einen Klon aus Gedächtniszellen.

Die Antikörper-vermittelte Immunabwehr (humorale Abwehr)

Diese Art der Abwehr richtet sich gegen Erreger, die frei im Blut oder in der Lymphflüssigkeit vorliegen. Sie ist eine Antikörper-vermittelte Abwehr und wird auf zwei Arten in Gang gesetzt:

Zum einen kann ein Antigen (körperfremdes Molekül) direkt B-Zellen aktivieren. Dadurch werden Antikörper-produzierende Zellen und in der Folge Antikörper gebildet. Die Antikörper binden körperfremde Moleküle oder Zellen und kennzeichnen sie zum Abbau durch Fresszellen.

Häufiger ist der andere Weg: Ein Antigen wird zunächst von einem Makrophagen oder einer B-Zelle aufgenommen und in Bruchstücke zerlegt. Die Bruchstücke werden an Oberflächenproteine gebunden und so dem lymphatischen System präsentiert. Und hier findet die Zusammenarbeit dieser Antigen-präsentierenden Zelle mit T-Zellen statt: T-Zellen mit dem passenden Antigen-Rezeptor für die Oberflächenproteine (sog. T-Zell Rezeptor, in Wechselwirkung mit CD4 und CD8) werden zur Teilung angeregt. Eine der beiden T-Helferzell-Fraktionen (TH2) aktivieren wiederum B-Zellen, die sich teilen und zu Antikörper-bildenden Zellen differenzieren. Die frei zirkulierenden Antikörper binden das Antigen und markieren es für die Zerstörung durch andere Immunzellen. Bei diesen Schritten sind Zytokine (Interferone) beteiligt. Einige der B-Zellen entwickeln sich zu Gedächtniszellen. Ist kein Antigen mehr da, nimmt die Produktion neuer Antikörper ab.

Die zellvermittelte Immunabwehr

Sie richtet sich gegen körpereigene Zellen, in die Erreger eingedrungen sind. Auch wenn sich die Eindringliche verstecken wollen, haben die Wirtszellen einen genialen Mechanismus zum Schneiden der Eindringlinge (durch Enzyme) und Vorzeigen von Bruchstücken entwickelt. Die Bruchstücke werden von bestimmten Zellmembranrezeptoren (CD8-Rezeptoren) nach außen präsentiert. Sogenannte Killer-T-Zellen berühren sie und tasten den gesamten Rezeptor ab und spüren so das gebundene körperfremde Bruchstück auf. Dann machen sie von ihrer Lizenz zum Töten Gebrauch: Sie lösen sie den Zelltod dieser Wirtszelle aus. T-Helferzellen (TH1, mit CD4-Rezeptor) schlagen mit löslichen Botenstoffen (Zytokinen) Alarm, wodurch weitere Immunzellen angelockt werden. Damit das im Rahmen bleibt und es zu keinen überschießende Angriffen auf intakte Körperzellen kommt, wirken hier regulatorische T-Zellen als Entspannungscoach. Diese sind auch wichtig, um Eigenes als eigen und nicht als fremd zu tolerieren.

Zusammen mit der Steuerung der Antikörpern-Antwort ist die zellüläre Immunreaktion ein bedeutsamer Teil im Immunsystem. Es geht also auch bei der Impfstoffwirkung nicht allein um direkte Antikörper-Bildung.

Die Stärke der verschiedenen Reaktionen hängt immer vom stimulierenden Antigen, von der Art der präsentierenden Zelle, und von weiteren, zum Teil noch unbekannten Faktoren ab.

Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verknüpft. Für eine erfolgreiche Therapie bzw. Prophylaxe wünscht man sich deshalb das komplette Programm, um den Erregern wie in einer natürlichen Infektion von allen Seiten und mit allen Waffen entgegentreten zu können. Der große Traum aller Impfstoffentwickler.

Neutralisierende Antikörper als Therapie

Antikörper können eine extrem präzise Waffe darstellen, denn diese maßgeschneiderten Peptidmoleküle lagern sich hochspezifisch und gezielt an bestimmten Strukturen auf der Oberfläche von Erreger an. Nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 bildet, wie beschrieben, das Immunsystem verschiedene B-Zelllinien. Sie alle haben sich spezifische Merkmale von Teilen eines viralen Oberflächenproteins „gemerkt“. Die Zelllinien werden zu Antikörperfabriken, sie setzen also massenhaft passende Antikörper für dieses eine Oberflächenmerkmal frei.
Gewinnt man Blutplasma genesener Covid-19-Patienten, kann dies hunderte Antikörper enthalten, die sich jeweils leicht unterscheiden. Im Fokus stehen dabei neutralisierende Antikörper. Zum einen sollen neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an ein Viruspartikel binden und verhindern, dass dieses Viruspartikel eine Zelle effektiv infiziert. Dies kann auf verschiedenen Weisen erfolgen: Neutralisierende Antikörper blockieren zum Beispiel die Bindung des Viruspartikels an ein Zelloberflächenprotein (Rezeptor) oder die Fähigkeit des Virus, mit der Zellmembran zu verschmelzen. Auch können sie den Abbau der Viruspartikel fördern. Der Effekt ist immer der gleiche: Das Virus wird daran gehindert, eine Zelle zu befallen.

Und was passiert im Körper bei Infektion mit SARS-CoV-2?

Das immunologische Gemetzel im ersten Stadium wird als Husten, Halsschmerzen, Schnupfen wahrgenommen, meist begleitet von Fieber. Die oberen Atemwege betreffen den Hals und auch die Nase. Ein Studie, publiziert in der Fachzeitschrift „The Cell“, zeigt, dass die Dichte des ACE2-Rezeptors entlang der Strecke von den oberen zu den unteren Atemwegen abnimmt. In der Studie waren in den Zellen der Nasenschleimhaut mehr dieser Andockstellen vorhanden als in den Zellen des Rachens und der Bronchien.

Zunächst wird eine unspezifische Immunantwort in Gang gesetzt und die Expression von Zytokinen erhöht. Gleichzeitig werden Virus-Proteinstücke auf der Zelloberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen den Zellen des spezifischen Immunsystems präsentiert: Es kommt zu einer spezifischen Immunreaktion gegen das Virus, mit Bildung von T-Zellen und Antikörper-produzierenden B-Zellen.

Viren, die im ersten Schritt den Fresszellen entkommen, breiten sich weiter aus und wandern in die unteren Atemwege. Das Immunsystem läuft dann auf Hochtouren:  Manche Enzyme verursachen im Körper steigendes Fieber, andere aber zerstören neben den Viren auch die Zellen der Lunge. In den meisten Fällen kommt unser Immunsystem mit der Infektion klar. Ist das Immunsystem jedoch geschwächt, kann es überreagieren: Es versucht verzweifelt, die infizierten Zellen zu entfernen und greift auch andere Zellen an. Die Lungen sind dann nicht mehr fähig, genug Sauerstoff aufzunehmen, Lungenbläschen sind verdickt und verstopft. In diesem Stadium müssen Ärzte über eine Sonde Sauerstoff zuführen.

Auch wenn Viren definitionsgemäß nur eine Grenze zwischen lebendem Organismus und toter Materie darstellen, versuchen sie geradezu, uns Grenzen aufzuzeigen. Dennoch ist die Forschung rasant: Immunologische Zusammenhänge werden aufgeklärt, Angriffspunkte im Infektionsgeschehen entdeckt, Impfstoffe und Möglichkeiten zu Therapien unter Höchstgeschwindigkeit entwickelt. Es müssen sich ja nicht immer nur Viren weiterentwickeln.

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¹ Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, Science  13 Mar 2020
² Coronaviren: Von Erkältungskrankheiten zu COVID-19, Deutsches Primatenzentrum, Leibniz-Institut

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Die Entwicklung von Coronavirus-Impfstoffen und Medikamente läuft auf Hochtouren. Derzeit zeichnen Modellierungsstudien verschiedene Szenarien zur Eindämmung des Coronavirus auf, wie etwa die vielbeachtete Studie des Imperial College London. Dabei kommen alle auf den gleichen Nenner: Durch Ergreifen von Maßnahmen wird wertvolle Zeit gewonnen, um das Gesundheitssystem nicht zu überlasten und um Coronavirus-Impfstoffe und Medikamente auf den Weg zu bringen.

Die Forschung und Entwicklung an Impfstoffkonzepten ist im vollen Gange. Sie liefert vielversprechende Ansätze und Konzepte, die sich teilweise bereits in klinischen Studien befinden. Aktuell gibt es ehr als 90 Impfstoff-Projekte von Einzelunternehmen sowie als Kooperationen, einige davon werden von CEPI, der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, finanziell unterstützt. Die Initiative vernetzt Stiftungen (wie etwa die Bill & Melinda Gates Foundation), Forschungseinrichtungen und Pharma-Unternehmen. Ziel dabei ist, auf Epidemien besser vorbereitet zu sein und auch Impfstoffe gegen besonders gefährliche Krankheitserreger zu entwickeln. Wie z. B. aktuell Coronavirus-Impfstoffe.

Auf herkömmlichen Impfverfahren aufbauen

Mit herkömmlichen Impfverfahren hat man bereits viel Erfahrung gewinnen können und deshalb werden derzeit Ansätze geprüft, die schnell darauf aufbauen können. Bei der passiven Immunisierung handelt es sich um Verfahren mit Antikörpern gegen das Virus sowie Impfung mit Oberflächenstrukturen von Viren. Coronavirus-Impfstoffe können darauf aufbauen.

Genbasierte Impfverfahren als neuer Ansatz

Zusätzlich zu diesen Ansätzen verdienen auch die neuen genbasierten Impfverfahren eine Beachtung. Der Vorteil: Es kann damit eine größere Menge von Impfstoff in kurzer Zeit hergestellt werden, da der Impfstoff relativ einfach aufgebaut und leicht herzustellen ist. Neben einigen anderen Unternehmen rücken hier vor allem die kollaborierenden Unternehmen BioNTech (Mainz) mit Pfitzer sowie das Tübingen Unternehmen CureVac ins Blickfeld. Beiden Unternehmen hat das Paul-Ehrlich-Institut die Genehmigung zum Start der klinischen Phase erteilt. Ihr Konzept ist die Nutzung von mRNA als therapeutisches Molekül: Der Impfstoff enthält nicht Bestandteile des Virus direkt, sondern – anhand der sequenzierten Daten zum Erbgut von SARS-CoV-2 – nur die Bauanleitung dafür, in Form einer messenger-RNA. Diese mRNA wird von den Zellen aufgenommen und in den Ribosomen, der Proteinmaschinerie der Zelle, „ausgelesen“. Das daraufhin produzierte virale Protein wird von dem Immunsystem erkannt und bildet gegen dieses Antigen Antikörper. Dieser Impfstoff liesse sich leicht in großen Mengen produzieren und könnte demnach der optimale Pandemie-geeignete Impfstoff sein. Das Verfahren dieser aussichtsreichen Methode ist im Artikel über CureVac genauer beschrieben.

Die Crux: Bisher ist noch kein genetischer Impfstoff zugelassen, allerdings hat beispielsweise CureVac bereits lange Erfahrung und große Datenmengen zu anderen Ansätzen, wie z. B. zum mRNA-basierten Tollwut-Vakzin, das sich ebenfalls bereits in klinischen Studien befindet. Zudem gibt es seit Kurzem auch erste mRNA-basierte therapeutische Medikamente gegen seltene Krankheiten, erste Erfahrung mit dieser Molekül-Klasse sind bereits vorhanden.

Coronavirus-Impfstoffe mit Booster-Effekt

Auch Adjuvanzien, also Wirkverstärker in Impfstoffen, wie sie etwa das Unternehmen GSK beisteuern, haben eine große Bedeutung bei der Impfstoffentwicklung. Im Nationalen Pandemieplan des Robert-Koch-Instituts ist dies im Fall der Influenza-Impfstoffe beschrieben. Neuartige Adjuvanzien könnten dabei zu einer deutlichen Verstärkung der Antikörperantwort nach der Impfung führen. Durch diesen Booster-Effekt lässt sich die pro Impfdosis erforderliche Menge an Antigen reduzieren. Gerade im Pandemiefall ist eine hohe Zahl an schnell verfügbaren Impfdosen extrem wichtig.

Welche medikamentösen Ansätze gibt es?

Derzeit werden viele Medikamente gegen das neue Corona-Virus erprobt, wie etwa das gegen Ebola entwickelte Virostatikum Remdesivir, das aktuell in Deutschland getestet wird. Auch laufen bereits Studien mit Freiwilligen zu monoklonalen Antikörpern, die ursprünglich Behandlung des MERS-Coronavirus entwickelt wurden, sowie Testungen zu Antikörpern, die gegen das 2003 kursierende SARS-Virus eingesetzt wurden.

Wie ist das mit der Zulassung?

Klar ist: Der Fokus richtet sich hauptsächlich auf Impfstoffe. Entsprechend stellt sich vielerorts die Frage nach einer verkürzten Zulassung. Das Robert-Koch-Institut beschreibt im Nationalen Pandemieplan (Teil II; seit 05.03.2020 auch eine allg. Ergänzung zu COVID-19), wie z. B. die Influenza-Impfung bewerkstelligt wird. Da sich die Antigene in diesem Fall kontinuierlich ändern, wird der Influenza-Impfstoff jedes Jahr datengestützt in leicht veränderter Form auf den Markt gebracht. Für die saisonale Grippe liegte bereits eine jahrzehntelange Erfahrung in der Anwendung in der Bevölkerung mit umfangreicher Wirk- und Sicherheitsdatenbasis vor. Dies ermöglicht eine gewisse Flexibilität und ein beschleunigtes Zulassungsverfahren.

Man würde sich nun auch eine solche Flexibilität bzw. Abkürzung in der Zulassung eines neu entwickelten Impfstoffs gegen COVID wünschen. Im Falle der akuten Corona-Virusinfektion müssten die Zulassungsvorgänge im Vergleich zur Influenza dann noch stärker beschleunigt werden. Das bedeutet, der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit müsste mit weniger Studiendaten erfolgen als normalerweise üblich.

Einige Wissenschaftler stellen bereits Überlegungen an, wie Erfahrungen genutzt und Verfahren für Coronavirus-Impfstoffe angepasst werden könnten. So könnte beispielsweise ein weit entwickelter, bereits klinisch getesteter Impfstoff, wie etwa der gegen das SARS-Virus von 2003, ein guter Ausgangspunkt für die Entwicklung eines COVID-Impfstoffs sein. In diesem Fall könnte man sich die Ähnlichkeit beider Viren zunutze machen. Man könnte auch überlegen, regulatorische Prozesse zu beschleunigen und z. B. den Zugang zu einem neuen Impfstoff für eine Spezialgruppe in der Bevölkerung als Ausnahmesituation zu ermöglichen. Fundamental für eine gezieltes Voranbringen von Innovationen sind eine gute Wissenschaftsvernetzung und ein valider Datenaustausch.

Bei all dem geht es immer um die übergeordnete Nutzen-Risiko-Abwägung. Hier liegt es an der Zulassungsbehörde zu entscheiden, ob dies beim Coronavirus mit der aktuellen Sterblichkeitsrate zu einer Ausnahmeregelung führen kann. Dadurch ergeben sich viele Fragen, sowohl für die Europäische Arzneimittelagentur (EMA), die über die Zulassung entscheidet, sowie Haftungsfragen.

Es gibt viele Ansätze, um die aktuelle Pandemie einzudämmen Diese zu forcieren und zielgerecht zu steuern, ist die große Herausforderung dieser Tage.

Weiterführende Informationen:

Impfung und Immunisierung bei COVID-19

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