Das große Ziel in der Corona-Pandemie ist die Immunität der Bevölkerung gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2. Im Fokus liegt hier eine erfolgreiche, flächendeckende Impfung. Dabei soll ein weitgehend vollständiges Anwerfen des Immunsystems erreicht werden, als ausgewogene Immunantwort.

Zum einen sollen für eine gute Immunantwort neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an die Viruspartikel binden und sie daran hindern, eine Zelle effektiv zu infizieren. Auch weitere bindende Antikörper sollen auf den Plan rücken, etwa solche, die sich gegen bestimmte Oberflächen-Molekülbereiche richten. Zum anderen geht es um zelluläre Immunität. Und hier ist die Balance besonders wichtig: Das Zusammenspiel in der T-Zell-Aktivierung mit T-Helferzellen, T-Killerzellen, regulatorischen und Gedächtniszellen sowie Botenstoffen (Interferon) muss passen. Denn schließlich wünscht man sich, eine Infektion durch das neue Coronavirus effektiv zu vereiteln bzw. die Schwere einer Erkrankung stark abzumildern.

Vor allem mRNA-Impfstoffe rücken dabei in den Fokus. Sie haben entscheidende Vorteile: Während bei Totimpfstoffen mit abgetöteten Erregern das Immunsystem nicht immer vollständig aktiviert und die Balance auf T-Zell-Ebene nicht immer ausgewogen sein kann, ist durch mRNA-Impfstoffe eine weitgehend umfassende Immunantwort möglich. Zudem wird die Impfstoff-RNA schnell abgebaut, sodass keine Rückstände im Körper verbleiben. Lebend-Impfstoffe mit abgeschwächten Erregern bewirken zwar meist eine gute Immunantwort, jedoch sind Entwicklungs- und Herstellungsverfahren eher aufwendig. Dagegen lassen sich mRNA-Impfstoffe relativ einfach und kostengünstig herstellen, sobald ein gutes Konstrukt gefunden ist: Denn anders als bei herkömmlichen Vakzinen muss es nicht erst mühsam in Kultur herangezüchtet und inaktiviert werden. Vielmehr wird nur die Bauanleitung des Antigens produziert. Der menschliche Körper wird so selbst in die Lage versetzt, die spezifischen Proteine herzustellen. Mit dem Auftrag, eine gezielte Immunantwort auszulösen.

Elegante Konstrukte

Elegant sind genetische Impfstoffe, die die Baupläne für das Oberflächenprotein (wie das Spike-Protein oder Teile davon) des neuen Coronavirus enthalten. Im Körper verimpft, können die Baupläne in den Zellen von unseren Proteinfabriken (Ribosomen) abgelesen werden. Somit werden die entsprechenden Virusproteine vom Körper selbst hergestellt. RNA-Impfstoffe haben gegenüber DNA-Impfstoffen einen Vorteil: RNA-Moleküle verbleiben im Zellplasma und bergen nicht das unkalkulierbare Risiko, in das Wirtsgenom eingebaut zu werden. Auch können Zellen RNA nicht in DNA umwandeln, da der menschliche Körper keine Enzyme dafür besitzt. Retroviren wie HIV haben zwar solche Enzyme (sogenannte Reverse Transkriptasen), diese können aber spezifisch nur die eigene Virus-RNA ablesen.

Es gibt noch einen weiteren interessanten Aspekt, den aktuell Wissenschaftler bei Untersuchungen zur Sinusvenenthrombose beschrieben haben (preprint): Da mRNA im Zytosol übersetzt und die Spike-Proteine dort anschließend modifiziert werden, findet kein sogenannter Spleißvorgang statt. Denn dieses Herausschneiden von Abschnitten geschieht nur im Zellkern. Im Gegensatz zu Vektorimpfstoffen existiert bei mRNA-Wirkstoffen somit keine Gefahr unerwünschter kürzere Proteinvarianten, die in löslicher Form in sehr seltenen Fällen Nebenwirkungen verursachen könnten.

Die Technologie verspricht, vergleichsweise sicher zu sein, da der Impfstoff keine fremden Virusbestandteile enthält. Und sie erlaubt eine gewisse Flexibilität: Denn der Impfstoff lässt sich sehr schnell an das Genom eines Erregers anpassen.

Und die Hürde? Das Molekül mRNA ist von Natur aus instabil und wird relativ schnell abgebaut. Als Medikment generell gut, könnte man meinen, so müsse man sich nicht um die Entsorgung im Körper Gedanken machen. Allerdings muss das Biomolekül überhaupt erst in die Wirtszelle gelangen. Dort angekommen, müssen sie der Proteinfabrik, den Ribosomen, auch lange genug zur Verfügung stehen, damit das Protein im ausreichenden Maß gebildet werden kann.

Entscheidende Kenntnisse über die Wirkung des RNA-Moleküls erlangte aber bereits in den 90er-Jahren die Wissenschaftlerin Katalin Kariko an der Universität Pennsylvania in den USA. Hatte man lange nicht an ihre Forschung geglaubt, haben die von ihr entdeckten Zusammenhänge zwischen mRNA und Immunreaktion inzwischen einen Weg aus der Covid-19-Pandemie bereitet: Ihre Entdeckungen zur modifizierten mRNA führten zu den Impfstoffen, die BioNTech aus Mainz und Moderna aus Massachusetts entwickelt haben. Auch das Tübinger Unternehmen CureVac beschäftigt sich seit über 20 Jahren intensiv mit diesem Biomolekül und hat eine Entdecker- und Vorreiterrolle in der Entwicklung der mRNA-Technologie eingenommen, die auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten vielversprechende Ansätze findet.

Das Grundrezept

Im Grunde benutzen alle mRNA-Entwickler die gleiche Zutat: den Code eines bestimmten Proteins. In diesem Fall den Code eines Oberflächenproteins des neuen Coronavirus, dem Spike(S)-Protein, oder Teile davon. Hier kommt der erste Grund für die schnelle Impfstoff-Entwicklung zutage: Aufgrund bekannter Daten der genomischen Sequenz verwandter Coronaviren (MERS, SARS-1) konnte die komplette DNA-Sequenz des neuen Coronavirus bereits im Januar 2020 entschlüsselt werden. Das neue Coronavirus unterscheidet sich nur in wenigen Bereichen von seinen Verwandten. Man kannte von diesen nahe verwandten Coronaviren bereits das Spike-Oberflächenprotein, das an die Wirtszelle bindet und das durch Antikörper gut angreifbar ist. Ohne dieses Vorwissen hätte es Jahre gedauert, das angreifbare Target zu finden.

Das Ziel bei der Entwicklung des Konstrukts? Die künstlich hergestellte RNA (z. B. für das komplette Spike-Protein) soll von der körpereigenen zellulären Maschinerie in Protein übersetzt werden. Damit reiht sich die künstlich hergestellte RNA ein in die zahllosen, natürlich vorkommenden RNA-Molekülen in unseren Zellen, die von den Ribosomen übersetzt und im Zytosol nachträglich gespalten und modifiziert werden. Die entstandenen Häppchen des Spike-Proteins werden dann auf der Zelloberfläche dem Immunsystem präsentiert, was eine Immunreaktion in Gang setzt. So wird eine natürliche Infektion durch SARS-CoV-2 nachgeahmt.

Die Herstellung der mRNA

Im Labor lässt sich zunächst der DNA-Strang des Spike-Proteins anhand der Anfang des Jahres ermittelten Sequenz künstlich herstellen. Die DNA dient als Schablone, von der die mRNA* erstellt wird. Das instabile Biomolekül muss nun stabilisiert werden. An dieser Stelle kommen die Feinheiten der Rezeptur ins Spiel, die Hersteller-eigen sind. Zusammen stellt dies mit weiteren Aufbereitungsschritten ihre Kernkompetenz dar. Auch wenn die Hersteller vom gleichen Bauplan ausgehen, baut jeder auf seine Erfahrungen mit seiner Plattform-Technologie. So setzen BioNTech und Moderna für ihre COVID-Kandidaten chemisch modifizierte Nukleotide** ein, die vor frühzeitiger Erkennung und Inaktivierung der fremden RNA durch Immunzellen schützen sollen. CureVac hingegen hat bisher  auf natürliche mRNA gesetzt und auch den COVIS-Impfstoff der zweiten Generation auf dieser Basis optimiert. Der Fokus liegt hier im Baukasten der RNA: im Aufbau und Anordnung der Codons, also des Tripletts aus drei aufeinanderfolgenden Nukleotiden.

Einige Grundprinzipien zur Herstellung der mRNA sind in der nachfolgenden Tabelle genannt, die von den Herstellern individuell und auch leicht abweichend verfolgt werden.

Fertig. Zumindest der mRNA-Strang. Doch wie bekommt man ihn in die menschliche Zelle? Anders als sogenannte Vektorimpfstoffe (z. B. der Impfstoff von AstraZeneca), die Trägerviren als „Transporter“ nutzen, setzen mRNA-Impfhersteller auf Nanopartikel. Understatement ist hier gefragt, schließlich sollen diese Hüllbläschen keinen Alarm des Immunsystems auslösen. Deshalb ähneln sie der Zellmembran: Meist handelt es sich um Lipidnanopartikel (LNPs), winzig kleine Tröpfchen aus fettartigen Substanzen. Sie umschließen die RNA und schützen sie so vor Enzymen. Selbst wenn Fresszellen einige Lipidnanopartikel verdauen, verschmelzen genügend Partikel mit der Zellmembran und geben in der Zelle (Muskelzellen, Immunzellen) ihren Inhalt, die RNA, frei.

Eine Gratwanderung: Die Ladung der Nanopartikel an den Außenschichten muss positiv genug sein, um die negativ geladenen RNA an sich zu binden, zu umhüllen und um mit der negativ geladenen Zellmembran zu fusionieren. Anschließend, in der Zelle, müssen die Nanopartikel die RNA aber auch wieder „loslassen“. Hier hat jeder Hersteller seine eigene Formulierung, die auch einen Effekt auf die Temperaturstabilität haben kann. Die häufig verwendeten lipidhaltigen Bestandteile selbst sind jedoch etablierte pharmazeutische Hilfsstoffe, von denen bereits umfangreiche Toxizitätsprüfungen durchgeführt wurden. Studien haben gezeigt, dass die Lipidnanopartikel nicht zellschädigend (zytotoxisch) sind und von ihnen keine Gefahr für den menschlichen Körper ausgeht.

Im Fokus: Sicherheit

Generell gilt: Neben der Wirksamkeit ist immer auch die Sicherheit zu belegen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat die Anforderungen für die Zulassung von Coronavirus-Impfstoffen verschärft: Demnach muss zwei Monate lang bei der Hälfte der Probanden einer Impfstoffstudie eine Wirkung beobachtet werden. Diese 2-Monats-Frist startet gemäß FDA ab Verabreichung der letzten für eine Immunisierung nötige Impfdosis. Dabei muss die Datenlage über Nebenwirkungen und Infektionen unter den Probanden präzise dargelegt werden.

Im Zuge der Studien muss untersucht werden, welche Effekte eine Dosis mRNA im Körper auslöst. Wie lange bleibt sie im Körper? Könnte das Biomolekül noch weitere Prozesse im Körper anstoßen? Die Angst, dass sich RNA ins Genom integrieren könnte, ist rein von der Natur des Biomoleküs ausgeschlossen: Die einzelsträngige RNA ist anders aufgebaut als doppelsträngige DNA und RNA kann nicht durch die Kernmembran in den Zellkern gelangen. Viele der genannten Fragen zur mRNA-Technologie wurden schon lange vor der COVID-19-Pandemie in Studien unter die Lupe genommen und die Ergebnisse publiziert. Seit über 20 Jahren wird dazu an Tieren und an Zellen im Labor geforscht, einige Wirkstoffe wurden auch bereits am Menschen getestet, wie etwa der Tollwut-Impfstoff von CureVac (Lancet, 2017). Die Wirkstoff-mRNA wird – wie jede andere mRNA in unserem Körper auch – nach ihrem Ablesevorgang sehr schnell abgebaut. Es ist eher eine Herausforderung, sie in eine Zelle zu schleusen und lange genug stabil zu halten, wie in etlichen Studien untersucht und veröffentlicht worden ist (z. B. Nature, 2018). Die Prüfung auf Sicherheit schließt ebenso die der Verpackungshülle, der Lipid-Nanopartikel, ein. Dies wird auch vom Paul-Ehrlich-Institut geprüft. Demnach sollen die Fettkügelchen im Körper ähnlich wie mit der Nahrung aufgenommene Fette behandelt werden, d.h. in ihre Bestandteile zerlegt, verarbeitet und abgebaut werden.

Potenzielle späte Nebenwirkungen können – wie bei jeder anderen Impfstoffentwicklung, auch gegen andere Erreger – zwar zum jetztigen Zeitpunkt nicht abgesehen werden. Dazu bräuchte man Jahrzehnte. Die bisherige Datenlage, Art der Herstellung ohne Fremderregerbestandteile, Natur der mRNA, lange Erfahrung mit der Technologie und auch vergleichsweise hohe Probandenzahl stimmen Wissenschaftler jedoch durchweg positiv.

Schnelle Entwicklung – vorschnelle Rückschlüsse

Bei all dem Vorwissen der Technologie seit über 20 Jahren mag man sich fragen, warum noch kein Medikament auf mRNA-Basis entwickelt wurde. Und warum jetzt beim COVID-19-Impfstoff in solch einer Rekordzeit? Sehr schnell lassen sich Rückschlüsse ziehen, dass dies zulasten der Sicherheit gehen könnte. Zunächst einmal muss man berücksichtigen, dass das Virusprotein ein relativ einfaches Antigen darstellt und gut hergestellt werden kann – verglichen zur Herstellung von mRNA-Konstrukten gegen einige andere Erreger oder gar zur Krebstherapie. Gerade bei Krebserkrankungen spielen viele Proteine eine Rolle und die Entwicklung ist entsprechend komplizierter.

Für die schnelle Entwicklung der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 gibt es einige Gründe:

• Rohdaten: Im Gegensatz zu unbekannten Viren konnte man bei SARS-CoV-2 aufgrund vorhandener Sequenzdaten der verwandten Viren SARS und MERS das genetische Konstrukt sehr schnell entwickeln. An diesem Virustyp forscht man schon Jahrzehnte und kennt daher die angriffsempfindliche Stelle, das Spike-Protein, die man sonst über Monate bis Jahre suchen müsste. Auch die Faltung des Proteins war in Grundzügen bekannt.
• Konstrukt: Die genannten bekannten Daten über das Spike-Protein bzw. ihrer zugrunde liegende RNA sind in die mRNA-Plattform eingeflossen: Die jahrelange Erfahrung mit der mRNA-Technologie dient als Grundlage für die Erstellung des neuen Konstrukts, das in präklinischen Studien getestet wird/wurde. So konnte die sonst übliche Zeit für Produktentwicklung und präklinische Testung von 2 bis 4 Jahren auf wenige Monate reduziert werden.
• schnelle Methode: Keine langwierige Zellkultur oder Produktion in Hühnereiern (wie beim Influenza-Impfstoff), sondern schnelle synthetische Produktion, die zudem schnell anpassbar ist.
• Rückenwind: Staatliche Anreizmechanismen senken das finanzielle Risiko, das sonst Pharmakonzerne allein tragen. Somit sind simultane, statt hintereinander geschaltete Schritte möglich. Wenn sonst eine Entwicklung 10 Jahre dauert, bedeutet dies nicht, dass 10 Jahre geforscht und getestet wird. Zwischendurch gibt es immer wieder Stopps aufgrund fehlender Finanzierungsrunden. Dazu müssen auch Anträge geschrieben und Bewilligungen abgewartet werden.
• Anzahl der Probanden: Die beispiellose Pandemie hat unzählige Freiwillige in Kürze hervorgebracht – eine Rekrutierung von Probanden bei anderen Produktentwicklungen benötigt meist eine Menge Zeit. Nach der Zulassung hat sich so auch die Möglichkeit ergeben, potenzielle Nebenwirkungen bei einer großen Zahl an Impfungen festzustellen. Für andere Impfstoff- und Arzneimittelverabreichungen würde es über Jahre bis Jahrzehnte hinweg dauern, um auf solche Erfahrungen und Datenmenge zu kommen. Schon allein deshalb ist der Impfung mit zugelassenen Corona-Impfstoffen äußerst transparent.
• Studienzentren: Statt, wie sonst üblich, einzelne Schritte hintereinander laufen zu lassen, findet bei COVID-19 eine Parallelisierung der Studienzentren weltweit statt, hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen. Somit lassen sich viele Erkenntnisse früher gewinnen.
• COVID-Behörden auf der Überholspur: Behörden prüfen und bewerten Anträge zu COVID-Impfstoffen primär – vor allen anderen Anträgen – und das mit erheblich aufgestockten Ressourcen. Sie ermöglichen auch, Studienphasen zusammenzulegen. Zusätzlich findet oft eine fortlaufende Datenübermittlung der Studien an Kontrollbehörden statt, sodass sie fließend geprüft und mit Experten bewertet werden können.
• Risikobereitschaft: Die Hersteller sind bereits zu einem Zeitpunkt in Produktion gegangen, zu dem noch lange nicht klar war, ob ihr Impfstoff in greifbare Nähe der Zulassung gelangt. So kann im Fall einer Genehmigung sehr viel Zeit gespart werden und direkt mit dem Impfen begonnen werden.

In der Fachzeitschrift Nature findet man eine übersichtliche Grafik, wie in der Corona-Pandemie die Entwicklungszeit eines Impfstoffs von rund 15 Jahren auf 10 Monate bis 1,5 Jahre reduziert werden kann.

Die mRNA-Impfstoff-Entwickler

Es gibt es immer mehr Klarheit über neue Potenziale in der Impfstoffentwicklung und Impfstrategie gegen jegliche Virusinfektionen – mit dem besten Zeitpunkt jetzt. Zudem kann das Potenzial mRNA-Technologie auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten besser anerkannt und zukunftsweisend werden.

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Auch wenn die Fortschritte in der Impfstoffentwicklung beachtlich sind, ist eine flächendeckende Versorgung mit Impfstoffen und somit weltweite Immunität gegen das neue Coronavirus noch nicht in greifbarer Nähe. Daher wird empfohlen, gerade in der kalten Jahreszeit neben bisherigen Vorsichtsmaßnahmen (wie Hygiene, Anstand und Mundschutz) auch auf regelmäßiges Lüften zu achten. Vor allem dort, wo keine Raumlufttechnische Anlagen vorhanden sind, die eine 100% Frischluftzufuhr ermöglichen oder Filtersysteme zur effizienten Virusabscheidung on top. Doch wie kann man sich durch Lüften ausreichend schützen?

Lüften – ein entscheidender Faktor zur Senkung der Viruslast

Es geht um die Senkung der Viruslast. Ein Mund-Nasen-Schutz kann die Ausbreitung von SARS-CoV-2 verlangsamen, wenn es um größere Partikel > 5 µm geht (Tröpfchen), für Aerosole gilt der Schutz nur im begrenzten Maße. Überall wird an weiteren Möglichkeiten zur Reduzierung der Viruslast geforscht. Das Spektrum ist dabei durchaus ideenreich, von Kfz-Innenraumfiltern mit virusinaktivierenden Oberflächen, über optische Bio-Sensoren zur Virus-Detektion in Räumen bis hin zur Entwicklung von Nasensprays. Doch die Zeit drängt. Der Griff zum Fenster ist eine schnell umsetzbare weitere Maßnahme. Auf der Bundespressekonferenz am 08. Oktober erklärte der Leiter des Hermann-Rietschel-Instituts an der TU Berlin, Martin Kriegel, dass in gut gelüfteten Räumen bisher keine Superspreader-Events nachweisbar waren.

Das Umweltbundesamt gibt folgende Empfehlungen:

Wohnräume

• Stoßlüftung, d. h. Lüften über weit geöffnete Fenster, für mindestens 10–15 Minuten, im Sommer eher 20–30 Minuten. Im Winter genügen auch 5 Minuten. Der Grund: Da im Winter zwischen Außen- und Innenraumluft ein größerer Temperaturunterschied herrscht, drängt die kältere Luft mit höherer Dichte schneller nach innen.
• Noch effektiver ist das Öffnens gegenüberliegender Fenster (Lüften über weit geöffnete Fenster)
• Bei Anwesenheit vieler Personen im Raum ist es wichtig, während der Besuchsdauer zu lüften.

Schulen

Für Klassenräume mit ca. 60–75 m³ und einer Schüleranzahl von üblicherweise 20–30 Kindern gilt:

• intensives Lüften bei weit geöffneten Fenstern in jeder Unterrichtspause
• zusätzliches Lüften auch während des Unterrichtes bei Unterrichtseinheiten von mehr als 45 Minuten Dauer (Doppelstunden oder bei nur kurzen Pausen von 5 Minuten)
• Möglichst Querlüftung. Ist keine Querlüftung möglich, soll die Tür zum Flur geschlossen bleiben, um eine Übertragung von potenziellen Aerosolen in andere Räumen zu vermeiden.
• Sind raumlufttechnische Anlagen in den Schulen vorhanden, sollten diese möglichst durchgehend laufen und korrekt durch professionelles Personal gewartet werden. Wichtig: Dabei ist 100 % Zuluft von außen (Frischluft) zuzuführen, bei RLT-Anlagen mit Umluftanteil müssen die Anlagen mit zusätzlicher Filterung (HEPA-Filter) versehen sein.
• Sensoren können helfen, die Lüftungsnotwendigkeit rasch zu erkennen: Die sogenannten CO2-Ampeln dienen dabei als Indikator für einen nötigen Luftwechsel, der ab einer angezeigten CO2-Konzentration über 1000 ppm (0,1 Vol-%) empfohlen wird.

Büros

• Die Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin hat ausführliche Richtlinien veröffentlicht.
• Demnach sollte in Büros grundsätzlich alle 60 Minuten stoßgelüftet werden.
• Bei Besprechungen sollte aufgrund der erhöhten Personenzahl bzw. kleineren Räumen mindestens alle 20 Minuten gelüftet werden (Lüftung wie oben beschrieben).
• Vor der Benutzung der Räume sollte zusätzlich gelüftet werden.

Für alle Räume gilt außerdem:

Kommt es bei geschlossenen Fenstern bei einzelnen Personen zu Krankheitssymptomen wie wiederholtem Niesen oder Husten, sollte unmittelbar eine Stoßlüftung erfolgen.

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(aktualisiert: 05.02.21)

Die Liste ist lang. Laut WHO gibt es derzeit über 230 Impfstoffprojekte, 63 sind bereits in der klinischen Phase (Stand 29.01.2021). Zugelassen, auch in der EU, sind bereits 3 Impfstoffe: Die mRNA-Kandidaten von Biontech/Pfizer sowie Moderna und der Vektorimpfstoff von AstraZeneca.

Bis vor wenigen Jahren hätte man von der Analyse des Virus bis zur Zulassung des Impfstoffs rund 10 bis 15 Jahre angesetzt. In der beispiellosen Situation der Corona-Pandemie wurde eine enorme Beschleunigung möglich, nicht zuletzt aufgrund der Vorerfahrung mit Coronaviren und Impfstoffprojekten. Bei der Fahrt auf der Überholspur kann einen zunächst ein mulmiges Gefühl beschleichen, es gibt jedoch viele Erklärungen für die schnelle Entwicklungen, die die Sicherheit nicht beeinträchtigen sollen  – und somit auch neue Perspektiven.

Die Phasen der Impfstoffentwicklung

In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für die Prüfung klinischer Studien zuständig. Anträge müssen unter Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils genehmigt werden, die Frist hierfür beträgt max. 30 Tage. Am 22. April hat das PEI die erste klinische Prüfung eines Impfstoffs gegen COVID-19 in Deutschland genehmigt, bereits nach wenigen Tagen.

Bevor ein Impfstoff an Menschen getestet wird, muss er sich präklinischen Studien in Zellkultur und Tierversuchen beweisen. Kann der Wirkstoff das Virus hindern, menschliche Zellen zu infizieren? Welche Dosis ist wirksam? Zeigt er in Tierversuchen Nebenwirkungen, die den Einsatz beim Menschen ausschließen? Wie könnte der Impfstoff verabreicht werden?

Hat sich ein Kandidat bewährt, wird er beim Menschen in klinischen Studien eingesetzt:

• In Phase I wird an einer kleinen Gruppe von rund 100 gesunden Probanden gemessen, ob und wie gut eine Immunantwort ausfällt und wie verträglich er ist.
• Nach einer Beobachtungszeit der Geimpften wird der Wirkstoff in Phase II an mehreren Hundert Probanden getestet und sowohl die Dosis optimiert sowie Nebenwirkungen analysiert.
• In Phase III mit Tausenden bis Zehntausenden Probanden muss sich der Impfstoff beweisen: Ist messbar, dass sich Geimpfte mit dem Erreger nicht infizieren? Ist er sicher oder gibt es verstärkte Symptome?
• Hat sich der Kandidat hier bewiesen, ist die Prüfbehörde für die Zulassung (Phase IV) am Zug, für Europa ist das die European Medicines Agency (EMA), sie gibt Empfehlungen an die Kommission, die letztendlich die Zulassung erteilt oder nicht.

Auch wenn der Impfstoff dann auf dem Markt ist, laufen die Studien noch weiter. Es wird weiterhin beobachtet, ob Geimpfte den Wirkstoff gut vertragen. Kommt es etwa zu Nebenwirkungen, muss dies an die zuständigen Bundesoberbehörden Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM), das Paul Ehrlich Institut (PEI) und an den Hersteller gemeldet werden meisten.

Auf der Überholspur

Den größten Teil der Entwicklungszeit nimmt die Erprobung von Impfstoffen mit Freiwilligen in Anspruch. Normalerweise dauert die Entwicklung eines Impfstoffes viele Jahre bis Jahrzehnte. In der aktuellen Coronavirus-Pandemie gibt es schon nach wenigen Monaten die ersten Tests mit Freiwilligen. Der Grund? Zum einen gibt flexiblere Impfstoff-Arten, die auf bestehende Konstrukte und Erfahrungen aufbauen, zum anderen Neuentwicklungen – und ordentliche Motoren.

Insgesamt gibt es viele Faktoren für die schnelle Entwicklung eines COVID-Impfstoffs:

In der renommierten Fachzeitschrift Nature findet man eine übersichtliche Grafik, wie in der Corona-Pandemie die Entwicklungszeit eines Impfstoffs von rund 15 Jahren auf 10 Monate bis 1,5 Jahre reduziert werden kann.

Paralleluniversum der Impfstoffarten

I. Passive Immunisierung – Akuttherapie

Bei der passiven Immunisierung erhält man Blutserum von Personen, die von einer Covid-19-Infektion genesen und immun sind. Ihr Blutserum enthält ein Cocktail aus verschiedenen Antikörpern gegen unterschiedliche Strukturen des SARS-CoV-2. Das Problem der passiven Immunisierung: Der Körper wird bei der Heilung durch „vorgefertigte Antikörper“ unterstützt. Nach einigen Wochen werden diese Antikörper wieder abgebaut. Es geht hier also um eine medikamentöse Therapie für schwer erkrankte Patienten, nicht um eine anhaltende Impfung.

Coronaviren enttarnt – die Rolle des Immunsystems

Die Uniklinik Erlangen ist eine der ersten Einrichtungen in Deutschland, die für die Herstellung von therapeutischem Plasma zur Behandlung von schwer erkrankten COVID-19-Patienten vom Robert-Koch-Institut eine behördliche Genehmigung erhalten hat. Der Herstellung lebensrettender Antikörper aus Plasma von geheilten COVID-19 Patienten widmet sich u. a. auch Biotest AG, um so z. B. Patienten mit Immundefekten oder mit Immunsuppression (z. B. aufgrund einer Chemotherapie) schnellen Schutz zu bieten.

Aktuell werden als schnelle Therapie bei COVID-19 auch monoklonale Antikörper in Betracht gezogen: Es handelt sich hier nicht um ein Gemisch, sondern um nur eine ganz spezifische Antikörperart. Deutschland hat bereits Antikörper-Medikamente von zwei Herstellern bezogen (Ely Lilly und Regeneron, vielen vielleicht als Cocktail-Bestandteil der Therapie von Donald Trump bekannt). Erste Studienergebnisse lassen jedoch Zweifel für die Anwendung an schwer Erkrankten. Risikopatienten können sie jedoch vor schweren Erkrankungen bewahren.

Antikörper-Therapie im Fokus – Wo liegt der Haken?

Antikörper können aber immer nur als medikamentöse Akuttherapie dienen, für eine langanhaltende Immunität ist die aktive Immunisierung entscheidend.

II. Aktive Immunisierung

Mit herkömmlichen Impfstoffen werden entweder abgetötete oder abgeschwächte Viren verabreicht. Oder auch nur Virusteile – Antigene, wie etwa Oberflächen-Proteinen oder Zuckerketten. Diese wandern ins Lymphgewebe, wo Immunzellen sie erkennen und die Bildung Antikörpern angeregt werden soll. Auch das zelluläre Immunsystem soll auf den Plan rücken und Gedächtniszellen aktiviert werden. Bei einem späteren Kontakt des Geimpften mit dem Erreger ist das Immunsystem alarmiert und kann den Erreger zielgerichtet angreifen.

Impfstoff-Arten bei COVID-19

Hersteller von Impfstoffen bei COVID-19 und der aktuelle Stand ist im folgenden Beitrag beschrieben:

Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?

Wie sind die Aussichten?

Es gibt Mikroorganismen, gegen die sich einfach keine Impfstoffe entwickeln lassen, wie z. B. gegen HIV und Hepatitis-C-Viren (HCV). Beide Viren sind sehr gut darin, unserem Immunsystem zu entwischen. Und die Immunantwort, die bisher entwickelte Impfstoffkandidaten in unserem Körper auslösen, schützen offenbar nicht vor einer Infektion.

Sollte es bei einer Infektion mit dem neuen Coronavirus genauso sein? Viele Forscher beschreiben, dass bisherige Studienergebnisse dagegensprechen. So entwickelten Rhesusaffen eine stabile Immunantwort, nachdem sie mit einem Impfstoff aus abgetöteten SARS-CoV-2-Viren behandelt worden waren, auch war eine Reinfektion nicht mehr möglich (Science DOI: 10.1126/science.abc1932, 03.07.2020). Ein Grund dafür kann sein, dass sie weniger variabel wie etwa HIV und HCV sind. Bei HIV und HCV hingegen kursieren innerhalb der Bevölkerung zahlreiche Versionen, die sich dazu ständig weiter verändern. Auch wenn sich das neue Coronavirus seit seinem erstmaligen Auftreten in China bereits verändert hat und die Version, erstmals in Europa identifiziert, nun als Wildtyp-Variante angesehen wird und dominiert, ist die Mutationsrate, verglichen mit Viren wie HIV oder Influenza, geringer.

Und die neu auftretenden Virus-Varianten?

Es hat sich aber gezeigt, dass das neue Coronavirus sein Erbgut umarrangieren kann, d. h. es kann kleine Bereiche seiner RNA mit anderen Coronaviren austauschen. Grippeviren machen dies etwas anders: Sie tauschen ganze Gensegmente aus, deshalb muss jedes Jahr der Grippe-Impfstoff angepasst werden. Coronaviren dagegen haben kein segmentiertes Genom. Es wird derzeit davon ausgegangen, dass Veränderungen in dieser Größenordnung für diese Viren vorerst nicht zu erwarten sind.

Die neu auftretenden Varianten – britische, südafrikanische und brasilianische – werfen jedoch Spekulationen auf. Nicht nur zur erhöhten Übertragbarkeit, sondern auch zur Immunität: Ist man nach einer durchgemachten Infektion durch eine solche Variante möglicherweise nicht mehr so lange immun? Wirken die Impfstoffe gegen die neuen Varianten weniger gut? Auch wenn Biontech-Pfizer anhand bisheriger Studien keine Beeinträchtigung der Wirksamkeit durch die britische, südafrikanische Variante erwartet, sieht es mit der brasilianischen Variante anders aus. Verlässlichere Daten werden die kommenden Wochen liefern.

Aber: Eine Immunität beruht nicht nur auf Antikörper, die im Blut patrouillieren. Es geht immer um das gesamte Immunitätsgeschehen, und das schließt neben Antikörpern auch Immunzellen ein. T- und B-Lymphozyten bilden zum einen Gedächtniszellen, die nach einer erneuten Infektion sowohl Antikörper neu bilden als auch weitere Immunzellen (z. B. Fresszellen) sowie Enzyme und Substanzen (wie Interferone) auf den Plan rücken lassen. Wie komplex unser Immunsystem ist, um Krankheitserreger wirksam zu bekämpfen, ist hier beschrieben.

Manchmal ist es einfach klasse, wenn wir Menschen so komplexe Kreaturen sind.

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Mit Höchstleistungsrechnen und Data Analytics gegen das Coronavirus

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Coronavirus-Modellierungsstudien über die Entwicklung der aktuellen Pandemie lassen aufhorchen. Was bringen die Maßnahmen und welche Perspektiven ergeben sich?

Geschlossene Gewerbe und Schulen, Kontakt und- Ausgangsbeschränkungen. Weltweit werden Maßnahmen ergriffen, um die Ausbreitung des neuen Coronavirus in den Griff zu kriegen. Die Bedrohung durch das neue Coronavirus SARS-CoV-2 ist überall angekommen.

Doch damit ergibt sich eine weitere Gefahr. Schnell kommt schnell das Gefühl der Ratlosigkeit auf – oder noch fataler: des Kontroll- und Moralverlusts. Der Leiter der Virologie an der Charité Berlin, Prof. Christian Drosten ergriff im NDR-Podcast schnell die Chance, an die Vernunft zu appellieren. Klares Handeln ist jetzt gefragt.

Dass Quarantänemaßnahmen und Kontaktverbote nötig sind, ist klar. Es gibt unzählige modellhafte Darstellungen zur exponentiellen Ausbreitung. Ebenso eindeutig ist aber auch: Mit zwei oder drei Wochen sozialer Isolation ist das Problem nicht gelöst.

Denn bei einer exponentiellen Virus-Ausbreitung werden die Menschen zwar schnell immun: Eine „Herdenimmunität“ und Stopp der weiteren Virusausbreitung werden erreicht, wenn voraussichtlich 60-70 % der Bevölkerung immun sind. Gleichzeitig aber werden die Kapazitäten des weltweiten Gesundheitssystems weit überschritten und unzählige Menschen werden sterben.

Um die Tausende Tote aufgrund Infektionen mit SARS-CoV-2 zu verhindern (aktuellen Zahlen: WHO), sind langfristige Maßnahmen notwendig. Aber was bedeutet das genau?

Modellierungsstudie zur Eindämmung des Coronavirus SARS CoV-2

Am 24. März publizierten Forscher des Imperial College London eine Modellierungsstudie. Die viel beachtete Studie analysierte die wahrscheinlichen Auswirkungen mehrerer Maßnahmen auf die Eindämmung und Unterdrückung der Ausbreitung des Coronavirus weltweit. Gerade diese Prognosen haben die aktuelle britische politische Strategie maßgeblich beeinflusst. Auch in Deutschland hat sich das Bundesinnenministerium an dieser Studie orientiert.

Die Ergebnisse der Studie wurden im 9. Bericht des WHO-Kollaborationszentrums für die Modellierung von Infektionskrankheiten veröffentlicht. Das Team hat sich dabei sich auf die Auswirkungen von fünf solcher Maßnahmen, allein und in Kombination, fokussiert:

1. Isolierung folgender Personen zu Hause: diejenigen mit Symptomen der Krankheit (Husten und/oder Fieber) nach dem Auftreten der Symptome
2. Hausquarantäne: alle Haushaltsmitglieder von Personen mit Krankheitssymptomen bleiben 14 Tage lang nach dem Auftreten der Symptome zu Hause
3. „Social distancing“, wie es gerade bei uns in Deutschland und in vielen anderen Ländern gehandhabt wird: Kontakte außerhalb des Haushalts (Schule, Arbeitsplatz etc.) werden gemieden
4. „Social distancing“ der über 70-Jährigen, die am stärksten von schweren Krankheiten bedroht sind (z. B. Kontakt mit Verwandten einschränken)
5. Schließung von Schulen und Universitäten

Die Durchführung nur von einzelnen der oben genannten Maßnahmen führte in der Studie zu ernüchternden Ergebnissen. Intensivbetten für schwerkranke Patienten würden weiterhin nicht ausreichend zur Verfügung stehen, ebenso wie Beatmungsgeräte.

Die Forscher stellten bei der Modellierung fest, dass Kombinationen von Maßnahmen zu einem von zwei Szenarien führen würden:

Szenario 1 (Verlangsamung der Infektionsausbreitung):

Die Maßnahmen würden die Ausbreitung der Infektion verlangsamen, aber nicht vollständig stoppen. Jedoch würde das Gesundheitssystem etwas entlastet und die am stärksten von schweren Krankheiten bedrohten Personen geschützt. Der Höhepunkt der Infektionswelle würde über einen Zeitraum von drei bis vier Monaten im Sommer erreicht sein.

Szenario 2 (Unterdrückung der Infektionsausbreitung):

Die intensiveren Maßnahmen könnten die Übertragung zunächst unterbrechen und die Fallzahlen senken. Sobald diese Maßnahmen jedoch gelockert werden, würden die Fallzahlen wieder steigen. Dies birgt ein Risiko einer Folge-Epidemie in den Wintermonaten.

Und wie sehen die berechneten Ergebnisse der beiden Szenarien aus? Im ersten Szenario wäre die optimale Kombination folgende: häusliche Isolation der Symptom-Fälle (Punkt 1 der Liste oben), häusliche Quarantäne (Punkt 2) und soziale Distanzierung der über 70 Jahre alten Menschen (Punkt 4). Damit ließe sich die Spitzenlast im Gesundheitswesen um zwei Drittel und die Zahl der Todesfälle um die Hälfte reduzieren.

Das zweite Szenario zielt auf eine Unterdrückung des Ausbruchs. Hier wäre die gesamte Maßnahmen-Kombination erforderlich. Also auch eine soziale Distanzierung außerhalb des Haushalts (Punkt 3) und zusätzlich Schul- und Universitätsschließung (Punkt 5). Damit einhergehend müssen immer die aktuellen Krankheitsdaten betrachtet werden. So könnten Maßnahmen im Laufe der Zeit vorübergehend gelockert, aber auch schnell wieder zu verschärft werden, sobald die Fallzahlen steigen. Gerade die fortlaufende Situation in Südkorea und China sollte dazu auch einbezogen werden.

Zeitfenster für Medikamente und Impfstoffe

Dieses zweite Szenario erinnert also an On-Off-Beziehungen. Was gesellschaftspolitisch, sozial und wirtschaftlich tragbar ist, wird derzeit überall diskutiert. Die Modellrechnung besagt: Durch Kombination der Maßnahmen würde das Gesundheitssystem etwas entlastet, aber keine Herdenimmunität erreicht.

Es findet demnach eine Verschiebung statt, sobald wir uns alle wieder in der Gesellschaft treffen, türmt sich die Welle erneut auf. Jedoch mit einem Vorteil: Es ist Zeit gewonnen, um das medizinische Personal und die Versorgung aufzustocken. Vor allem aber auch Zeit, um ein Medikament zu entdecken bzw. weiterzuentwickeln.

Welche Ansätze es dazu bereits gibt, ist im Blog Coronavirus – Impfstoffe und Medikamente beschrieben.

Wie ist das mit den Tests auf Coronaviren?

Je mehr getestet wird, desto weniger Infektionen bleiben unerkannt. Es ist außerdem wichtig die Infektionsketten zu kennen um entsprechend zu reagieren. Ein wichtiger Aspekt für Voraussagen über den Epidemie-Verlauf und somit für eine Entscheidungsbasis zu weiteren Maßnahmen sind die Fallzahlen.

Doch wie lassen scih die Daten reaitätsnahl darzustellen? Dazu müsste korrekterweise auch die Dunkelziffer berücksichtigt werden, also die unentdeckten Fälle mit leichten oder unerkannten Symptomen. Bei einer hohen Dunkelziffer von nicht erfassten Fällen wird auch die Zahl der Todesfälle zu hoch dargestellt.

Der aktuell verfügbare PCR- Test ist früh im Infektionsgeschehen anwendbar. Es konnte inzwischen bestätigt werden, dass sich sehr früh im Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion große Mengen des Virus im Rachen befinden.

Selbst wenn in Deutschland vergleichsweise viel getestet wird, ist aktuell eine flächendeckende Testung noch nicht möglich. Bisher wird dazu das PCR-Verfahren angewandt: Bereits im Januar hat Prof. Drosten, Leiter der Charité Berlin mit seinem Team diesen Test entwicklet und weltweit zur Verfügung gestellt. Erfarung hat  der Virologe genug, bereits bei der SARS-Epidemie von 2003 konnte er den Test entwicklen und forscht seitdem noch intensiver an Coronaviren.

Das PCR-Verfahren ist zwar hochsensitiv, kommt jedoch aufgrund der großen Testzahlen an seine Grenzen. Es müssen alle Fälle getestet werden, als flächendeckende Methode kann die bisherige Labor-Methode alleine zunächst nicht dienen. Deshalb wird aktuell das Testpensum erhöht: Im Labor Berlin, Europas größtes Krankenhauslabor, werden in einer großen Hightech-Maschine die Abläufe weitgehend automatisiert, sodass als 3.000 Corona-Tests pro Tag damit möglich sind. Es sind jedoch jetzt schon Engpässe in den Diagnostiklaboren zu verzeichnen. Sowohl Fachpersonal als auch Laborausrüstung wird knapp.

Aussichten

Doch es gibt gute Aussichten: Bald sind auch Antigen-Tests verfügbar. Im Gegensatz zur PCR-Methode, welche die Nukleinsäure des Virus nachweist, werden hier spezifische Virusproteine aufgespürt. Auch wenn Antigen-Tests nicht so sensitiv sind wie die PCR-Tests, sind die Ergebnisse vielverprechend: In Validierungsstudien hat sich der Test gerade in der ersten Infektionswoche als geeignet erwiesen, da dann das Virus im Rachenabstrich in großen Mengen vorliegt. Falsch-negativ könnte der Test allerdings ab der zweiten Woche nach Infektion sein, wenn sich das Virus weniger im Rachen befindet und verstärkt in die Lunge verlagert. Da aber die klassische Testsituation der Beginn der Symptomatik darstellt, sind Antigentests ein wirklicher Lichtblick: Sie sind schnell und günstig herzustellen. So könnten sie bald die PCR-Tests ergänzen und zum Großeinsatz kommen.

Auch Antikörpertests auf den Coronavirus sind in Kürze verfügbar. Hier muss man jedoch differenzieren: Die seit einigen Tagen kommerziell verfügbaren Antikörpertests, meist aus Asien, sind noch nicht ausreichend geprüft. Sie könnten demnach eine gewisse Fehlerrate aufweisen. Es besteht also ein Risiko, dass sie ein falsch negatives Ergebnis liefern, der Test also trotz Virusbefall nicht anschlägt.

Generell gilt bei Antikörpertests: Sie weisen keine Viruspartikel nach, sondern Antikörper gegen das Virus. Das Fatale daran: Die Antikörper werden jedoch die im Laufe unserer Immunreaktion erst in der zweiten Woche, nach rund 10 Tagen, gebildet. In der Anfangsphase der Infektion ist man „blind“, ein negativer Test hat somit keine Aussagekraft.

Im umgekehrten Fall jedoch hat man es schwarz auf weiß: Ist der Test positiv, sind Antikörper gebildet. Somit ist nachgewiesen, dass die getestete Person immun ist. Antikörpertests werden aktuell intensiv geprüft, in Kürze sollen valide Antikörpertests verfügbar sein. Damit könnten großflächig Personen, allem voran aus der Gesundheits- und Pflegebranche, getestet werden, um eine mögliche Immunität festzustellen. Dies würde ein sicherer Einsatz dieser Personengruppen ermöglichen und auch knappe Ressourcen sparen, da z. B. auf spezielle Schutzausrüstung verzichtet werden kann.

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