Bilder: © yurigravity.com

Zehn Kubikzentimeter große Boxen, gefüllt mit menschlichen Zellen, versorgt mit einer Nährstofflösung – in 400 Kilometer Höhe. Der deutsche Astronaut Matthias Maurer begleitet die Forschungs-Racks auf der Internationalen Raumstation ISS. Mit an Bord: über 100 Experimente, darunter 35 mit deutscher Beteiligung. So haben die Berliner Charité und Gothe-Universität Frankfurt Zellkukturen auf die ISS geschickt. Sie sollen Aufschlüsse über molekulare und zellphysiologische Details im menschlichen Immunsystem und der Muskulatur unter Mikrogravitation geben. Also nahezu ohne Einflüsse der Schwerkraft.

Yuri – genau: Der Name des Start-ups ist angelehnt an Juri Gagarin, dem ersten Menschen im All. Nicht weniger spannend lesen sich die Angebote des Unternehmens am Bodensee um die Gründer Maria Birlem, Christian, Bruderrek, Philipp Schulien und Mark Kugel: Als Weltraum-Ingenieure und Technologiemanager ermöglichen sie mit yuri kommerzielle Forschung in Schwerelosigkeit – auf Parabelflügen, Raketenflügen und der ISS.

Zahlreiche wissenschaftliche Erkenntnisse lassen sich nur gewinnen, wenn Experimente der Schwerkraft entfliehen. Und es gibt Fluchtmöglichkeiten: Falltürme, Zero-G-Parabelflüge und Forschungsraketen schalten die Schwerkraft sekunden- oder minutenweise herunter. Oft ist dies bereits ausreichend, um die Eigenschaften von biologischen Systemen oder Werkstoffmaterialien genauer zu analysieren, als es im Labor möglich ist. Für längere Experimente greift yuri auf die ISS zurück. Das 2019 gegründete Start-up hat seinen Head Quarter in Meckenbeuren, unweit von Airbus und ZF Friedrichshafen. Es ermöglicht großen wie kleinen Unternehmen und Forschungseinrichtungen Experimente in Mikrogravitation, und verspricht schneller und erschwinglicher als in bisherigen Missionen zu sein. Einige Experimente kann yuri mit dem eigens entwickelten Klinostaten dann sogar auf der Erde ausführen.

Die Weltraumforschung ist Treiber vieler Innovationen: von Stress- und Hirnforschung, Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen, Immunkrankheiten oder Entstehung von Tumoren bis hin zu Materialwissenschaften und Mikroelektronik. In der Biomedizin und Biotechnologie erhofft man sich, durch neue Erkenntnisse sowohl auf Gen- als auch Zellebene innovative Ansätze zu entwickeln. Das Spektrum? Nicht weniger unendlich: Es reicht von Grundlagenforschung bis hin zu individuellen, personalisierten Therapien.

Proteinforschung: Schwerkraft-freie Umgebung ermöglicht den Blick ins Detail

Viele Zellen bzw. Zellbestandteile wie Proteine sind außerhalb ihrer natürlichen Umgebung instabil. Sie zerfallen im Labor schnell und erschwert die Analyse ihrer Struktur, Funktion und den Kontakt mit anderen Zellbestandteilen. Hier kommt die Mikrogravitation ins Spiel: Dort, wo sich Schwerkraft und Zentrifugalkraft infolge der Orbitbewegung fast aufheben, sind detailgenaue Darstellungen möglich. Während auf molekularer Ebene die Expression von Genen abläuft, ist die Funktion der Genprodukte – der Proteine – durch ihre hochspezifische räumliche Struktur bestimmt. Erst wenn Proteine spezifisch gefaltet vorliegen, können sie ihre Funktion erfüllen.

Die Analyse der Proteinstruktur ist zur Klärung der Wirkweise und Zusammenhänge im biologischen System essenziell. Und ebendiese komplexe Struktur zerfällt naturbedingt schnell. Abhilfe schafft hier eine gravitationsarme Umgebung, denn hier gibt es weder Ablagerungen noch Konvektionen. Dies macht Kristallisationsexperimente möglich, wie sie auf der Erde nur schwer realisierbar sind. Die genaue Kenntnis der räumlichen Struktur hilft, Funktionen und Eigenschaften besser zu verstehen, um z. B. pharmazeutische Anwendungen zu entwickeln. Auf ihrer Reise in eine gravitationsarme Umgebung erfahren die Zellen zunächst noch einen ordentlichen Kälteschock. So bleiben sie durch Kryokonservierung unter flüssigem Stickstoff vital.

Networking losgelöst – Zellforschung ohne Schwerkraft

Networking auf Zellebene ist ein riesiges Thema. Wenn man bedenkt, welch riesiges Netzwerk unser Körper darstellt, ist das starke Interesse an den Zellverbindungen nur allzu logisch: 100 Billionen Zellen bilden als Haut- und Nervenzellen ein Gewebe oder als Körperzellen Organe. Sie fließen als Blutzellen durch Arterien, Venen und Kapillaren. Als Immunzellen jagen sie nach fremden und schädigenden Stoffen. Das alles geschieht nicht isoliert: Jede einzelne Zelle nimmt ihre Umgebung, um ihre Funktion ausführen zu können. So können unreife Zellen durch „Abtasten“ und „Ziehen“ an Oberflächen taktil erkennen, ob die Umgebung hart oder weich ist und sich in eine entsprechende Zelle, z. B. Knochenzelle, ausdifferenzieren. Durch eine genaue Kenntnis über diese Vorgänge könnte man beispielsweise spezifisch Stammzellen zum Wachstum anregen.

Eine weitere Kontaktmöglichkeit sind Zellmembran-Proteine, die Oberflächenrezeptoren. Docken an den Rezeptoren kleine Moleküle an, werden chemische Signale ins Zellinnere geleitet. Klar, Signale bleiben nicht unerkannt: Sie veranlassen die Zelle zu weiteren Aktionen, wie etwa das An- und Ausschalten von Genen. Dies ist beispielsweise für die Krebsforschung interessant.

Und was passiert beim Andockprozess des Coronavirus Sars CoV-2 an die Zelle? Genau hier sind Strukturanalysen wertvoll, u. a. zur Andockstelle des Virus-Oberflächenproteins an die Wirtszelle – mit Fokus auf die Spaltstelle. So könnte man die verschiedenen Faltungen, die das Spike-Protein kurz vor Eintritt in die Zelle durchmacht, besser darstellen – als Ansatz für eine möglichen Therapie.

Ein weiterer Aspekt liegt auf der Osteoporose-Forschung. Astronauten erfahren im Laufe ihres Weltraum-Aufenthalts einen Knochen- und Muskelabbau. Solche Missionen bieten die einzigartige Situation, die Rolle der Schwerkraft und der Belastung auf Knochen bzw. deren Abbau genau zu untersuchen. Die Weltraumtechnik ermöglicht einen Einblick in die knöcherne Mikroarchitektur. Denn schließlich ist selbst im Erwachsenenalter das Skelett ständig im Werden, es findet ein permanenter Umbau statt. Es geht also nicht um eine simple und oft hinterfragte Knochendichtemessung, sondern um Aufschluss der strukturellen Integrität auf zellulärer Ebene, die für die Festigkeit des Knochens entscheidend ist.

Die Gründer von yuri microgravity in Meckenbeuren (© yurigravity.com)

Geschwächtes Immunsystem im Weltall – als Simulationsobjekt

Ein noch immer nicht komplett gelöstes Rätsel ist das Immunsystem. Neue Zusammenhänge kann die Analyse der Blutzellen von Astronauten ans Licht bringen. Denn das Immunsystem wird unter Weltraumbedingungen geschwächt. So ist quasi ein Simulationsobjekt möglich.

Antworten auf spannende Fragen kann man so vielleicht näherkommen. Lassen die Erkenntnisse über die beeinträchtigte Immunfunktion in Schwerelosigkeit auf generelle Ursachen der Immunschwäche rückschließen? Auch in der Umweltmedizin können Immun-Testsysteme unter Mikrogravitation genutzt werden. Welche Umweltproben und -analysen haben einen schädigenden Einfluss auf das Immunsystem? Dazu lassen sich z. B. Experimente mit Miesmuschel-Zellen unter Mikrogravitation heranziehen. Mit einem entscheidenden Vorteil: Tierversuche könnten so vermieden werden, wie sie sonst bei vielen toxikologischen Untersichungen vorgenommen werden.

Biologische Systeme und neue Oberflächen

Die Schwerelosigkeit dient nicht nur der Analyse von biologischen Systemen, sondern auch als Mittel zum Zweck: Schwerelose Viren als molekularbiologische Vehikel sind stärker infektiös. So lässt sich genetisches Material in Zellen effeltiver einschleusen, die Genexpression beeinflussen und die Resultate daraufhin analysieren.

Auch biologische Oberflächen können ins Visier genommen werden. Dazu wird die Stressantwort von Bakterien untersucht, die im Weltraum hoch ist. Mithilfe speziell entwickelter antimikrobieller Kontaktkatalysatoren lassen sich Oberflächen beschichten, die gefährliche Biofilme aus Bakterien, Pilzen oder anderen Mikroben zerstören. Werden die Grenzen der zugrunde liegenden Metalltechnologie durch Forschung in Schwerelosigkeit durchbrochen, könnten sich so neuartige Anwendungen im Hygienebereich ergeben, z. B. in Krankenhäusern oder der Klimatechnik.

Living in a box – Das Labor in Schachtelgröße

Das Start-up yuri ermöglicht es Forschern, Auswirkungen der Schwerkraft-freien Umgebung auf Zellen, Werkstoffe und Pflanzen zu analysieren. Der Raum dazu? Schwindelfreie Kästchen, in Größe eines Smartphones. Unter Anleitung von yuri können so z. B. bestimmte Gewebe auf ein Gitternetz fixiert oder Zellkulturen im Miniaturformat angelegt werden. Die Forschungskammer wird mit minituarisierter Pumpe und Tanks für die Nährstoff- und Fixierlösung der Zellen angeschlossen. Für ein Experiment auf der ISS müssen im Idealfall die Astronauten die Forschungsboxen nur in eine Plattform stecken, um die Experimente automatisch ablaufen zu lassen. Was auch immer untersucht werden soll, es reist angepasst modularisiert in den Forschungsschränken auf der ISS, in Raumkapseln, in Raketen bei Suborbitalflügen oder bei Parabelfügen.

Cellbox, Forschungskästchen von yuri microgravity – bereit zum Abheben (© yurigravity.com)

Als Forscher ohne Schwerkraft dabei – von Falltürmen, Parabelflügen bis zur ISS

Als Auftragsgeber und Forscher wäre man am liebsten selbst dabei. Den Traum eines ISS-Astronauten mag man gerne weiterträumen, eine Versuchsbegleitung ist dennoch möglich: Bei Fallturm-Experimenten oder sogar auf Parabelflügen in einem 20-sekündigen Sturz auf den Boden. Das Freefall-Experiment wird dann gleich mehrmals hintereinander ausgeführt. Ohne langes Anstehen.

Sicher, viele Experimente erfordern eine deutlich längere Dauer der Mikrogravitation. Sie lässt sich mit suborbitalen Raumflügen erreichen, bei denen eine Rakete bis an die Grenzen des Weltraums in über 100 km Höhe gestartet wird und anschließend zur Erde zurückfällt. Da die Dauer mit fünf bis zehn Minuten noch immer vergleichsweise kurz ist, ermöglicht yuri den orbitalen Raumflug in der Umlaufbahn durch die ISS. Mit seiner Expertise kürzt yuri Zertifizierungsschleifen ab: Das Unternehmen stellt Versuchsaufbauten und Plattformen zur Verfügung, kümmert sich um administrative Vorgänge – und macht letztendlich Startslots frei. So soll der meist mehrere Jahre dauernde Prozess vom Kickoff bis zum Start im Idealfall auf 6 Monate verkürzt und Kosten minimiert werden.

Was auch immer erforscht werden mag – sicher wird man nicht wie einst von Juri Gagarin hören „Ich weiß nicht, wer ich bin: der erste Mensch oder der letzte Hund im Weltall“. Aber vielleicht, dass gerade die erste Entdeckung eines wertvollen Materials oder biologischen Vorgangs gemacht worden ist.

Den Fachartikel für BIOPRO Baden-Württemberg finden Sie hier: Senkrechtstart in der Schwerelosigkeit – ein Start-up ermöglicht kommerzielle Forschungsexperimente im All

(Beitrags-Startbild: © yurigravity.com)

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Weltweit ringen Pharmakonzerne, Universitäten und Forschungsinstitutionen mit rund 300 Impfstoff-Kandidaten um den Beweis eines wirksamen Schutzes vor Coronavirus-Infektionen. Mehr als 130 klinische Prüfungen sind bereits angelaufen (aktualisierte Karte: WHO). Die mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna werden weltweit verimpft, z. T. bereits als Booster-Impfung. Neben den neuartigen mRNA-Impfstoffen befinden sich Vektor-Impfstoffe des britisch-schwedischen Unternehmens AstraZeneca und des US-Pharmariesen Johnson & Johnson in der Impfkampagne. Und es gibt einen weiteren Anwärter: Für den ersten Corona-Totimpfstoff, ein Protein-basiertes Vakzin des US-Pharmakonzerns Novavax, ist die EU-Zulassung beantragt.

→ zum Überblick: COVID-19-Impfstoffe

Schutz durch Coronavirus-Impfstoffe – weltumspannendes öffentliches Gut

Grundvoraussetzung ist, dass der Nutzen und die Sicherheit eines Impfstoffs höher sind als das Risiko durch Erkrankungen und verbleibende Organschäden einer SARS-CoV-2-Infektion.

Die Phasen der Impfstoffentwicklung und Wirkweisen

Der Traum eines guten Impfstoffs? Ganz klar: Ein komplettes Anwerfen des stark ineinander vernetzen Immunsystems, das neuralisierende und bindende Antikörper auf den Plan rückt, B- und T-Zellen aktiviert, Gedächtniszellen ausbildet, Makrophagen (Fresszellen) aktiviert sowie Enzyme und bestimmte Botenstoffe (Zytokine, z. B. Interferone u.a. Interleukine) ausschütten lässt. Auf Kaskadenwegen kann so eine Abwehrreaktion in Gang gesetzt werden.

Der komplexe Zusammenhang im Immunsystem – eine Übersicht

Die Immunantwort findet auf verschiedenen Wegen statt.

Rückenwind zur schnellen Impfstoffentwicklung

Gleich zu Beginn im Januar 2020 konnte das genetische Konstrukt aufgrund bekannter Sequenzdaten des verwandten Virus SARS schnell erstellt werden. Auch kann auf bekannten Impf-Rohkonstrukten als Basis mit bekannter Datenlage aufgebaut werden. Und neben den simultan getesteten Studienzentren, bei denen u.a. auch hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen werden, finden bei vielen Projekten inzwischen fortlaufend Datenübermittlungen an Kontrollbehörden statt, die diese Studien primär und mit erheblich aufgestockten Ressourcen abhandeln und mit Experten bewerten.

Durch staatliche Anreizmechanismen, allem voran aus der EU sowie USA, wird das finanzielle Risiko nicht allein auf Pharmakonzerne gelenkt. Stattdessen können die sonst zögerlichen, jahrelangen hintereinandergeschaltenen Schritte der Impfstoffentwicklung parallelisiert werden.

Zudem fanden sich durch die beispiellose Pandemiesituation – verglichen zu anderen Arzneimittelentwicklungen – sehr viele Probanden in kürzester Zeit. Somit konnten groß angelegte klinische Studien in vergleichbar kurzer Zeit realisiert werden. Nach der Zulassung hat sich so auch die Möglichkeit ergeben, potenzielle Nebenwirkungen bei einer großen Zahl an Impfungen festzustellen. Für andere Impfstoff- und Arzneimittelverabreichungen würde es über Jahre bis Jahrzehnte hinweg dauern, um auf solche Erfahrungen und Datenmenge zu kommen. Schon allein deshalb ist der Impfung mit zugelassenen Corona-Impfstoffen äußerst transparent.

Überblick über bedeutende COVID-19-Impfstoffe und Entwickler

→ mRNA-Impfstoffe
→ Vektor-Impfstoffe
→ Proteinbasierte Impfstoffe
→ Totimpfstoffe

1.) mRNA-Impfstoffe

In der Pandemie-Eindämmung wird ihnen eine entscheidende Rolle zugeschrieben: mRNA-Impfstoffe. Dabei dreht es sich um das Biomolekül Ribonukleinsäure, das Körperzellen anweist, Proteine zu produzieren: in diesem Fall Oberflächenproteine des neuen Coronavirus bzw. Teile davon. Der Körper erkennt diese virusähnlichen Proteine als fremd und kann so eine Immunantwort gegen das Coronavirus auslösen. Der Vorteil der Verwendung von RNA gegenüber DNA ist, dass sich dieses Biomolekül nicht in das Genom integriert.

Ausführlicher Artikel zu mRNA-Impfstoffen: mRNA-Impfstoffe – Was macht sie so besonders?

BioNTech / Pfizer

Moderna

CureVac

Johnson & Johnson (Pharmaunternehmen Janssen)

Gamaleya

IDT Biologika

3.) Proteinbasierte Impfstoffe

Proteinbasierte Impfstoffe enthalten als Impfantigen virale Proteine. Dazu werden bestimmte Zellen in Zellkultur gentechnisch mit dem gewünschten Gen für das virale Protein ausgestattet. Das in großen Mengen produzierte Protein (Antigen) wird anschließend isoliert und aufgereinigt. Nach Impfung werden sie in bestimmten Zellen unseres Immunsystem, den Antigen-präsentierenden Zellen, aufgenommen, in Stücke zerteilt und diese „Häppchen“ dem Immunsystem präsentiert. Dies löst eine entsprechende Immunantwort aus, die allerdings nicht immer ausreichend stark ist, sodass oft Impfverstärker (Adjuvanzien) zugesetzt werden. Dazu muss dann die Verträglichkeit auch des Adjuvanz genauestens untersucht werden. Nebenwirkungen wie lokale Entzündung können provoziert werden.

Proteinimpfstoffe kennt man bereits: So gibt es den Hepatitis-B-Impfstoff, der Hepatitis-B-Oberflächenantigen enthält, oder den HPV-Impfstoff, der als Antigen L1-Proteine verschiedener Typen des humanen Papillomavirus beinhaltet. Wie bei mRNA-Impfstoffen oder Vektorimpfstoffen auch, wird das Antigen bei Proteinimpfstoffen gentechnisch hergestellt.

Novavax

Sanofi / GlaxoSmithKline (GSK)

Es gibt noch weitere proteinbasierte Impfstoffprojekte, wie z. B. in Kuba (Name der Impfstoffkandidaten: „Soberana“), die sich in den klinischen Phasen befinden, und als Versogung eigener sowie bestimmter weiterer Länder dienen.

4.) Totimpfstoffe

Totvakzine enthalten abgetötete, nicht mehr vermehrungsfähige Krankheitserreger bzw. Teile davon. Der Proten-basierte Impfstoff von Novavax ist im engeren Sinne ein Totimpfstoff.

Totimpfstoffe sind schon länger auf dem Markt, Beispiele sind die Impfstoffe gegen Influenza und Hepatitis B. Sie sind relativ einfach herzustellen, müssen aber in Studien längerfristig beobachtet werden, um ein potenzielles Risiko einer unausgewogenen Immunantwort auszuschließen. Eine Verschlimmerung durch unbalancierte T-Zell-Aktivierung mit möglicherweise stärkerer Virusvermehrung in Immunzellen muss ausgeschlossen werden.

Novavax

Valneva

Sinovac

Sinopharm

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Perspektiven

Es ist wichtig, viele Impfstoffe zu entwickeln, um möglichst viel abdecken zu können: nicht nur Anzahl an Personen, sondern auch individuelle Voraussetzungen. So können sich einige Impfstoffe für bestimmte Personengruppen mit bestimmten Vorerkrankungen oder auch ethnische Bevölkerungsgruppen als geeigneter erweisen als andere. Außerdem vergrößert die Entwicklung vieler Konstrukte die Chance, solche mit einem möglichst langanhaltenden und umfassenden Schutz – auch gegen mögliche Varianten – zu generieren. Entscheidend dabei sind Anreize und Unterstützung für Forschung, Entwicklung und Produktion. Gerade auch Europa kann das vorhandene große Know-how im Pharmabereich stärken. Selbst wenn es in Deutschland oft noch an Biotech-Analysten und Wagemut seitens Investoren fehlt, ist ein Ruck nun spürbar.

Ende September 2020 haben sich 16 globale Pharmaunternehmen in einer gemeinsamen Erklärung dazu bekannt, die Produktionskapazitäten so schnell wie noch nie zu erhöhen, um der gesamten Weltbevölkerung COVID-19-Diagnostika, Medikamente und Impfstoffe zugänglich zu machen. Unter anderem mit Spenden und der Abgabe von Produkten zum Selbstkostenpreis für ärmere Länder. Die WHO setzt sich in der Initiative COVAX zusammen mit der CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) für die faire Verteilung der Impfstoffe ein und hat dabei bereits über 150 Länder gewonnen. Durch die Allianz sollen ca. 11 Mrd. Dosen beschaffen werden, um ärmere Länder zu versorgen.

Die Impfung einer ganzen Bevölkerung in Kurzzeit ist beispiellos. Die Fortschritte in der Impfstoffentwicklung sind enorm. Es geht um den Ziellauf gut verträglicher, möglichst nebenwirkungsfreier Impfstoffe. Gleichzeitig müssen sie lange und auch gegen Mutanten wirksam sein. Eine Mammutaufgabe. Und selbsterklärend, dass diese weder als Nationalstreich noch als Pharmaunternehmen im Alleingang gelöst werden kann.

Informationen zu COVID-19-Impfstoffprojekten:

WHO: Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines

Die forschenden Pharma-Unternemen (vfa): Impfstoffe zum Schutz vor Covid-19, der neuen Coronavirus-Infektion

Paul-Ehrlich-Instutut: Alle Infos zu Co­ro­na­vi­rus SARS-CoV-2

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Um Coronaviren dauerhaft bekämpfen zu können, richtet sich der Fokus vor allem auf Impfungen. Doch wie verläuft die Virus-Reise und was passiert dabei mit unserem Immunsystem, sowohl bei Infektion als auch Impfung?

Viren sind nicht selbstständig lebensfähig und haben keinen Stoffwechsel. Um sich zu vermehren, müssen sie die Wirtszelle entern und für ihre Zwecke umfunktionieren. Damit wir den schädlichen Viren nicht länger als Wirt dienen, müssen wir sie bekämpfen – am effektivsten mit Impfungen. Da Viren weder einen Energiestoffwechsel betreiben noch Hüllmembranen aufbauen, sind Antibiotika keine Waffe. Doch wo liegen dann die Angriffsstellen?

Viren: Einfach, aber – aus ihrer Sicht – genial

Viren bestehen im Grunde nur aus einer eingekapselten Ladung Erbgut. Was in ihrem Erbgut festgeschrieben ist? Im Prinzip ihre Bauanleitung, um sich in vielfachen Kopien zusammenzubauen: Zum einen lassen sie in der Zelle von der Maschinerie des Wirts ihr genetisches Material vervielfältigen. Coronaviren bringen dafür sogar das benötigte Enzym (Polymerase) selbst mit. Weiterhin enthält das Virusgenom die Bauanleitung für die Kapsel: So wird in der Wirtszelle auch die Proteinkapsel hergestellt, die das Virus-Erbgut schützend umgibt. Hüllenlose Viren, die nur diese Kapsel und keine weitere Hülle besitzen, sind für den Menschen weniger gefährlich, da sie aufgrund der fehlenden Hülle weniger mutieren und keine Tarntricks haben.

Umhüllte Viren, zu denen Coronaviren gehören, umgeben ihre Viruskapsel durch eine zusätzliche Membran. Sie besteht aus einer Doppellipidmembran, in die Proteine eingelagert sind. Um sich die Bauanleitung dafür zu sparen, klauen sich die Viren diese Hülle vom Wirt, indem sie einfach durch die Zellmembran von innen nach außen hindurchknospen und dabei ein Stück davon um sich wickeln. Dazu lagern sie noch eigene Proteine ein, die sie zuvor ebenfalls von der Wirtszelle im Zellinnern herstellen ließen. Umgekehrt betrachtet, können die Viren leicht in die Zelle eindringen, denn ihre Hülle kann einfach wieder mit der Zellmembran verschmelzen und so die erbgutgefüllte Kapsel in den Innenraum freisetzen. Warum ist die Kenntnis darüber so wichtig? Weil es ein entscheidender Angriffspunkt ist, um die Virus-Reise zu beenden:

• Äußere Barriere durch Händewaschen: Seifenmoleküle, bestehend aus einem wasser- und einem fettliebenden Teil, brechen die Fetthülle des Coronavirus auf. Ohne Schutzhülle kann sich das Virus nicht mehr vermehren.
• Das detailgenaue Wissen über die Andockstelle des Virus in die menschliche Zelle ist der Ansatz für die Entwicklung von Impfstoffen und antiviralen Mitteln.
  Mehr Hintergrund-Informationen: CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?

Wie befällt das Coronavirus die Zelle?

Doch wie dringt das Virus in unseren Körper ein? Die Haut ist eine geschlossene Barriere. Und auch durch Nahrunsgmittel verspeist lässt die Magensäure dem Virus keine Chance. Günstiges Einfallstor sind daher Nase, Mund oder Augen, wodurch das Virus schnell in Zellen des Rachenbereichs eindringen kann.

Die Zacken des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) sind Virusproteine, die in die Lipidmembran eingelagert sind und zusätzlich Zuckerreste tragen. Sie mögen vielleicht an eine Krone erinnern, woher es auch seinen Namen hat, letztendlich krönen diese Virus-Andockprotein aber in einer Geheimwaffe: Getarnt als Protein, das üblicherweise an Zellen zur Signalübertragung andockt, passen sie wie ein Schlüssel zum Schlüsselloch an Zellrezeptoren und binden mit einem Teil daran.

Das Virus kann die Zellen nur befallen, wenn der Aufbau der Bindungsstelle genau passt: Sie besteht auf viraler Seite aus diesem Virus-Andockprotein, Spike-Protein genannt, auf Wirtszell-Seite aus Rezeptoren, die in die Zellmembran eingelagert sind. Nicht alle Körperzellen tragen die gleichen Rezeptoren. Bei den Coronaviren beispielsweise ist das virale Andock-Protein so gebaut, dass es an den zellulären ACE2-Rezeptor andocken kann. Diese befinden sich vor allem auf menschlichen Atemwegs- und Lungenzellen, aber auch auf anderen Zellen und Organen (wie Darm-, Herzmuskel-, Nieren- und Immunzellen). Vor dem Anheften legt das Spike-Protein seine Gestalt in einer bestimmten Form frei, um sich so in eine für den Zellrezeptor passende Form bringen^{1, 2}. Hot Spot: Denn genau hier liegt ein bedeutender Angriffspunkt, auf den sich Wissenschaftler – von Modellierern, Biotechnologen, Medizinern bis zu Simulationstechnikern – stürzen, um wirksame Therapien zu ermöglichen.

Sobald die Virus-Proteinhülle mit der Zellmembran verschmilzt, dringt das Virus in die Zelle ein und entlässt dort sein genetisches Material, im Fall des neuen Coronavirus: RNA. Wie fiese Computerviren schreibt es das zelleigene Bauprogramm um und verwandelt die Wirtszelle in eine Virenfabrik. Es entstehen somit viele identische Viruskopien, bis die Zelle Selbstmord beginnt, zerfällt und so die ausgeschwärmten Viren weitere Zellen infizieren.

Es ist üblich, dass sich Viren mit der Zeit verändern. Sie müssen ihr Genom ständig kopieren, um sich zu vermehren. Und dabei können sich Fehler einschleichen, die oft aber keine Auswirkung haben. Coronaviren können die Reparaturmechanismen des Wirtszellkerns nicht benutzen. Coronaviren haben dafür aber eine Lösung parat: Sie besitzen aber auf ihrer RNA dafür eigene Korrekturlese-Enzyme, die verhindern, dass sich bestimmte Mutationen anhäufen.
Es gibt aber auch Mutationen, die dem Virus einen Vorteil bieten. Denn sein einziges Ziel ist die Vermehrung. Anfang Juni entdeckten Forscher des Scripps Research Instituts aus Florida (The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity; 11.06.2020) eine Mutation, D614G genannt. Sie trat erstmals in Europa auf. Die Variante D614G hat das Virus, das erstmals in China aufgetreten war, aufgrund der höheren Viruslast ansteckender, aber nicht stärker kank gemacht. Der Grund dafür ist die deutlich größere Dichte an funktionierenden Spike-Proteinen, die so die Körperzellen leichter befallen können. Diese Variante hat so schnell die Ursprungsvariante dominiert, dass sie als Wildtyp gilt.

Inzwischen hat man drei weitere Mutanten, die britische, südafrikanische und brasilianische Variante, entdeckt. Aktuelle Studien werden in Kürze genaue Daten zu Ansteckung und Immugenität, also die Eigenschaft der Immunantwort (ob durch natürliche Infektion oder Impfung) liefern.

Wie reagiert unser Immunsystem?

Unser Immunsystem hat das grundlegende Potenzial, zwischen „selbst“ und „nicht selbst“ zu unterscheiden und macht fremde Moleküle und Zellen unschädlich bzw. entfernt sie. Auch ist es in der Lage, entartete Zellen zu erkennen. All dieses erkannte Material wird Antigen (Ag) genannt.

Bei so vielen Angriffen ist verständlich, dass die Abwehrmechanismen in unserem Organismus vielfältig aufgestellt sind. Dabei sind sie eng miteinander verflochten.

Erste Barriere

Als erste Barriere dient eine Reinigungs-Armada. Von unserer Haut mit dem Säureschutzmantel, über Schleimsekret produzierende Schleimhäute bis hin zu Flimmerhärchen zum besseren Abtransport sind viele Fraktionen an vorderster Verteidigungsfront aufgestellt.
Einige dieser Abwehrfunktionen haben bereist aktive Immunfunktionen:

• Äußere Hautzellen produzieren antimikrobielle Substanzen (große Eiweißmoleküle), Talg- und Schweißdrüsen bilden Milch- und Fettsäuren, die Mikroben hemmen. In der Haut befinden sich auch bereits Zellen des Immunsystems (Mastzellen, Lymphyzyten).
• Schleimhäute der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts sowie Urogenitaltrakts: Sie alle enthalten antimikrobielle Substanzen (u.a. Lysozyme, IgA-Antikörper).

Hat es ein Erreger geschafft, diese erste Barriere zu durchbrechen, treten zwei miteinander verflochtene Immunantworten in Aktion, die angeborene sowie die erworbene Abwehr:

Unspezifische (angeborene) Abwehr

Es kann direkt loslegen, da dieses Form der Abwehr ohne früheren Kontakt mit dem Erreger wirksam arbeitet (d. h. kein immunologisches Gedächtnis benötigt). Es erkennt unspezifisch großflächig verteilte Antigen-Moleküle. An der unspezifischen Abwehr sind vorrangig Leukozyten (weiße Blutkörperchen) beteiligt, die sich in viele weitere Blutzellen untergruppieren und im Blut, in Schleimhäuten, Gewebe und Lymphknoten befinden:

• Fresszellen: Bei einer Infektion werden Fresszellen aktiviert, sie erkennen z. B. die Oberflächenproteine der Viren als körperfremd und machen das Virus unschädlich. Es gibt mehrere Arten:
  • Neutrophile Granulozyten: Sie liegen im Blut und Gewebe vor und machen den Großteil der Leukozyten aus. Während einer entzündlichen Reaktion (z. B. durch Infektion) werden sie durch bestimmte Signale und Moleküle der Blutgefäßwand alarmiert. Sie haben gleich drei Waffen:
    Zum einen umschließen sie den Erreger, der dann durch bestimmte Enzyme und Moleküle verdaut wird (Lysozyme, reaktive O2-Verbindungen etc.). Außerdem geben ihre Granula-Vesikel Substanzen in die Umgebung ab und töten dadurch den Eindringling, ohne ihn umarmen zu müssen. Und schließlich können Neutrophile bestimmte Strukturen („Neutrophile Extracellular Traps“) bilden, die die Erreger binden und dadurch unschädlich machen.
  • Monozyten: Sie befinden sich als Vorläuferzellen im Blut. Werden sie durch einen (Makrophagenkolonie-stimulierenden) Faktor aktiviert, werden sie zu Makrophagen:
  • Makrophagen: zerstören Organismen, die in der Zelle vorliegen. Sie bilden Zytokine, also spezielle Eiweiße, die als Botenstoffe die Abwehrreaktion des Körpers steuern. Sie aktivieren auch weitere Immunzellen.
    Einige Zytokine lösen Fieber aus und machen vielen Eindringlingen aufgrund der höheren Körpertemperatur hier bereits den Garaus. Die erhöhte Temperatur beschleunigt Stoffwechselprozesse, Immunzellen können effektiver arbeiten. Andere Zytokine, wie Interferone, mobilisieren neutrophile Granulozyten. Neutrophile Granulozyten nehmen daraufhin zu, binden die Erreger mittels Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche und bauen sie ab.
• Natürliche Killerzellen: Neben Fresszellen rücken Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) auf den Plan. Sie können auf verschiedenen Wegen abnormale Zellen wie Tumor- oder virusinfizierte Zellen mit ihren spezifischen Rezeptoren erkennen und abtöten. Die befallene Zelle wird also zum Selbstmord angeregt.

Spezifische (erworbene) Abwehr

Damit diese Form der Abwehr in Gang kommt, muss das Antigen zuvor worden präsentiert sein. Es braucht also Zeit, um sich nach der ersten Begegnung mit einem Eindringling zu entwickeln.

Hierbei wirken zwei verschiedenen Zellpopulationen mit unterschiedlichen Aufgaben:

• T-Lymphozyten (T-Zellen; T steht für Thymus: nach der Bildung im Knochenmark differnzieren die T-Zellen in der Thymus-Drüse aus, bevor sie im Blut weiter reifen): Sie prüfen die Membranzusammensetzung der Körperzellen auf Veränderungen, töten als T-Killerzellen virenbefallene Zellen ab und bilden T-Gedächtniszellen aus. Außerdem unterstützten sie als T-Helferzellen die weitere Immunzell-Population bei ihrer Reifung: die B-Lymphozyten. Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verflochten.
• B-Lymphozyten (B-Zellen; B steht für bone marrow, ursprünglich für bursa) stellen spezifische Antikörper her. Auch B-Lymphozyten bilden einen Klon aus Gedächtniszellen.

Die Antikörper-vermittelte Immunabwehr (humorale Abwehr)

Diese Art der Abwehr richtet sich gegen Erreger, die frei im Blut oder in der Lymphflüssigkeit vorliegen. Sie ist eine Antikörper-vermittelte Abwehr und wird auf zwei Arten in Gang gesetzt:

Zum einen kann ein Antigen (körperfremdes Molekül) direkt B-Zellen aktivieren. Dadurch werden Antikörper-produzierende Zellen und in der Folge Antikörper gebildet. Die Antikörper binden körperfremde Moleküle oder Zellen und kennzeichnen sie zum Abbau durch Fresszellen.

Häufiger ist der andere Weg: Ein Antigen wird zunächst von einem Makrophagen oder einer B-Zelle aufgenommen und in Bruchstücke zerlegt. Die Bruchstücke werden an Oberflächenproteine gebunden und so dem lymphatischen System präsentiert. Und hier findet die Zusammenarbeit dieser Antigen-präsentierenden Zelle mit T-Zellen statt: T-Zellen mit dem passenden Antigen-Rezeptor für die Oberflächenproteine (sog. T-Zell Rezeptor, in Wechselwirkung mit CD4 und CD8) werden zur Teilung angeregt. Eine der beiden T-Helferzell-Fraktionen (TH2) aktivieren wiederum B-Zellen, die sich teilen und zu Antikörper-bildenden Zellen differenzieren. Die frei zirkulierenden Antikörper binden das Antigen und markieren es für die Zerstörung durch andere Immunzellen. Bei diesen Schritten sind Zytokine (Interferone) beteiligt. Einige der B-Zellen entwickeln sich zu Gedächtniszellen. Ist kein Antigen mehr da, nimmt die Produktion neuer Antikörper ab.

Die zellvermittelte Immunabwehr

Sie richtet sich gegen körpereigene Zellen, in die Erreger eingedrungen sind. Auch wenn sich die Eindringliche verstecken wollen, haben die Wirtszellen einen genialen Mechanismus zum Schneiden der Eindringlinge (durch Enzyme) und Vorzeigen von Bruchstücken entwickelt. Die Bruchstücke werden von bestimmten Zellmembranrezeptoren (CD8-Rezeptoren) nach außen präsentiert. Sogenannte Killer-T-Zellen berühren sie und tasten den gesamten Rezeptor ab und spüren so das gebundene körperfremde Bruchstück auf. Dann machen sie von ihrer Lizenz zum Töten Gebrauch: Sie lösen sie den Zelltod dieser Wirtszelle aus. T-Helferzellen (TH1, mit CD4-Rezeptor) schlagen mit löslichen Botenstoffen (Zytokinen) Alarm, wodurch weitere Immunzellen angelockt werden. Damit das im Rahmen bleibt und es zu keinen überschießende Angriffen auf intakte Körperzellen kommt, wirken hier regulatorische T-Zellen als Entspannungscoach. Diese sind auch wichtig, um Eigenes als eigen und nicht als fremd zu tolerieren.

Zusammen mit der Steuerung der Antikörpern-Antwort ist die zellüläre Immunreaktion ein bedeutsamer Teil im Immunsystem. Es geht also auch bei der Impfstoffwirkung nicht allein um direkte Antikörper-Bildung.

Die Stärke der verschiedenen Reaktionen hängt immer vom stimulierenden Antigen, von der Art der präsentierenden Zelle, und von weiteren, zum Teil noch unbekannten Faktoren ab.

Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verknüpft. Für eine erfolgreiche Therapie bzw. Prophylaxe wünscht man sich deshalb das komplette Programm, um den Erregern wie in einer natürlichen Infektion von allen Seiten und mit allen Waffen entgegentreten zu können. Der große Traum aller Impfstoffentwickler.

Neutralisierende Antikörper als Therapie

Antikörper können eine extrem präzise Waffe darstellen, denn diese maßgeschneiderten Peptidmoleküle lagern sich hochspezifisch und gezielt an bestimmten Strukturen auf der Oberfläche von Erreger an. Nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 bildet, wie beschrieben, das Immunsystem verschiedene B-Zelllinien. Sie alle haben sich spezifische Merkmale von Teilen eines viralen Oberflächenproteins „gemerkt“. Die Zelllinien werden zu Antikörperfabriken, sie setzen also massenhaft passende Antikörper für dieses eine Oberflächenmerkmal frei.
Gewinnt man Blutplasma genesener Covid-19-Patienten, kann dies hunderte Antikörper enthalten, die sich jeweils leicht unterscheiden. Im Fokus stehen dabei neutralisierende Antikörper. Zum einen sollen neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an ein Viruspartikel binden und verhindern, dass dieses Viruspartikel eine Zelle effektiv infiziert. Dies kann auf verschiedenen Weisen erfolgen: Neutralisierende Antikörper blockieren zum Beispiel die Bindung des Viruspartikels an ein Zelloberflächenprotein (Rezeptor) oder die Fähigkeit des Virus, mit der Zellmembran zu verschmelzen. Auch können sie den Abbau der Viruspartikel fördern. Der Effekt ist immer der gleiche: Das Virus wird daran gehindert, eine Zelle zu befallen.

Und was passiert im Körper bei Infektion mit SARS-CoV-2?

Das immunologische Gemetzel im ersten Stadium wird als Husten, Halsschmerzen, Schnupfen wahrgenommen, meist begleitet von Fieber. Die oberen Atemwege betreffen den Hals und auch die Nase. Ein Studie, publiziert in der Fachzeitschrift „The Cell“, zeigt, dass die Dichte des ACE2-Rezeptors entlang der Strecke von den oberen zu den unteren Atemwegen abnimmt. In der Studie waren in den Zellen der Nasenschleimhaut mehr dieser Andockstellen vorhanden als in den Zellen des Rachens und der Bronchien.

Zunächst wird eine unspezifische Immunantwort in Gang gesetzt und die Expression von Zytokinen erhöht. Gleichzeitig werden Virus-Proteinstücke auf der Zelloberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen den Zellen des spezifischen Immunsystems präsentiert: Es kommt zu einer spezifischen Immunreaktion gegen das Virus, mit Bildung von T-Zellen und Antikörper-produzierenden B-Zellen.

Viren, die im ersten Schritt den Fresszellen entkommen, breiten sich weiter aus und wandern in die unteren Atemwege. Das Immunsystem läuft dann auf Hochtouren:  Manche Enzyme verursachen im Körper steigendes Fieber, andere aber zerstören neben den Viren auch die Zellen der Lunge. In den meisten Fällen kommt unser Immunsystem mit der Infektion klar. Ist das Immunsystem jedoch geschwächt, kann es überreagieren: Es versucht verzweifelt, die infizierten Zellen zu entfernen und greift auch andere Zellen an. Die Lungen sind dann nicht mehr fähig, genug Sauerstoff aufzunehmen, Lungenbläschen sind verdickt und verstopft. In diesem Stadium müssen Ärzte über eine Sonde Sauerstoff zuführen.

Auch wenn Viren definitionsgemäß nur eine Grenze zwischen lebendem Organismus und toter Materie darstellen, versuchen sie geradezu, uns Grenzen aufzuzeigen. Dennoch ist die Forschung rasant: Immunologische Zusammenhänge werden aufgeklärt, Angriffspunkte im Infektionsgeschehen entdeckt, Impfstoffe und Möglichkeiten zu Therapien unter Höchstgeschwindigkeit entwickelt. Es müssen sich ja nicht immer nur Viren weiterentwickeln.

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¹ Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, Science  13 Mar 2020
² Coronaviren: Von Erkältungskrankheiten zu COVID-19, Deutsches Primatenzentrum, Leibniz-Institut

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