Die Mainzer Biotech-Firma BioNTech kooperiert mit dem US-Unternehmen Pfizer. Neben Immuntherapien gegen Krebs und Auroimmunkrankheiten entwickelt das Unternehmen Impfstoffe auf mRNA-Basis. Ihr Impfstoff-Kandidat Comirnaty® gegen COVID-19 enthält 30 μg, deutlich weniger als beim RNA-Impfstoff von Moderna (100 µg). Aktuell arbeitet das Mainzer Unternehmen an einem angepassten Corona-Impfstoff gegen die Omikron-Variante, die seit November 2021 kursiert.

– Nach Großbritannien Anfang Dezember 2020 ließen die EU und weitere Staaten weltweit den BioNTech-Impfstoff  mit dem Handelsnamen Comirnaty zur Impfung von Erwachsenen zu.

– Ende Mai 2021 hat die EU-Kommission den Impfstoff für Kinder ab zwölf Jahren zugelassen, auch die STIKO spricht eine Impfempfehlung für Jugendliche ab 12 Jahren aus. Aufgrund seltener Fälle von Herzmuskelerkrankungen bei jungen Menschen empfiehlt das RKI, Personen unter 30 Jahren ausschließlich mit dem Impfstoff Comirnaty zu impfen, sowohl für die Grundimmunisierung wie auch Auffrischimpfungen.

– Seit 13. Dezember 2021 gibt es einen Impfstoff von Biontech, der Kindern von sechs bis elf Jahren gespritzt werden kann. Die Stiko empfiehlt sie für Kinder mit Vorerkrankungen, es können nach individuellem Wunsch auch Kinder ohne Vorerkrankung geimpft werden. Die Europäische Arzneimittelbehörde hatte am 25.11.21 den BioNTech-Impftstoff Corminaty für Kinder ab fünf Jahren freigegeben. Zuvor wurden die Daten zu Risiken und Effektivität bei Fünf- bis Elfjährigen rund zwei Monate lang geprüft.

– Booster: Die STIKO empfiehlt eine Auffrischung mit der 3. Dosis,  der sog. Booster-Impfung, für alle Erwachsenen. Sie soll mit einem RNA-Impfstoff in der Regel sechs Monate nach der zweiten Dosis erfolgen. Die Auffrischung mit der 3. Dosis wird forciert, seit die Omikron-Variante kursiert. Denn nach ersten Daten aus Neutralisierungsstudien im Labor geht hervor, dass die Wirksamkeit aller derzeit verfügbaren Impfstoffe bei der Omikron-Variante im Vergleich zur aktuell dominanten Delta-Variante um ein Vielfaches verringert ist. Der Schutz nach einer 3. Impfung sei demnach deutlich höher. Erste Daten weisen darauf hin, dass schwere Krankheitsverläufe auch bei Infektion mit der Omikron-Variante bei Geimpften deutlich seltener aufreten als bei Ungeimpften.

 

Ausgangsdaten
Bereits Anfang Oktober 2020 konnten BioNTech/Pfizer den sogenannten „Rolling-Review“-Einreichungsprozess zur fortlaufenden Überprüfung ihres Kandidaten bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA einleiten. Damit konnte der Zulassungsprozess beschleunigt werden, während die Phase-3-Studien weiterliefen, bis 164 Infektionsfälle eingeschlossen waren. In der EU und auch vom Paul-Ehrlich-Institut wird diese Zahl für eine Zulassung bislang als nötig erachtet.

Die zugrunde liegenden Daten bauen auf die ursprüngliche Form des Virus auf. Ende 2020 wurden die Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit aus der Phase-3-Zulassungsstudie des Impfstoffs BNT162b2 im New England Journal of Medicine veröffentlicht:

• In der Studie, die in den USA, Brasilien, Argentinien und Europa an rund 150 Studienzentren durchgeführt wird, wurden dabei über 43.660 Probanden eingeschlossen. Die Hälfte erhielten den Impfstoff, die andere ein Placebo.
• Über 40 % der Probanden sind laut Hersteller im Alter von 56 bis 85 Jahren.
• Sowohl Wirksamkeit wie auch das Verträglichkeitsprofil seien in der gesamten Studienpopulation unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass-Index oder bereits existierenden Vorerkrankungen.
• Das Impfschema besteht aus zwei Dosen à 30 µg. Laut BioNTech konnte der Schutz sieben Tage nach der zweiten Dosis ermittelt werden, d. h. 28 Tage nach Beginn der Impfung: Die Probanden zeigten einen 95%igen Impfschutz, auch bei über 65-Jährigen lag er über 94 %.
• Insgesamt traten 170 bestätigte COVID-19-Fälle auf, davon 162 Fälle in der Placebogruppe und 8 Fälle in der Gruppe der Geimpften.
• Insgesamt sei der Impfstoff gut verträglich, schwere Nebenwirkungen konnten laut Hersteller nicht festgestellt werden.

Weitere Daten zur Wirksamkeit gegen Varianten

Weitere Daten des Impfstoffs, dessen Zusammensetzung der EMA vorgelegt wurde, belegen eine leichte Reduktion der Wirksamkeit gegen die sich aktuell rasamt verbreitende Delta-Variante: Laut einer eigenen Vorab-Studie (Preprint) bei vollständigen Geimpften geht die britische Gesundheitsbehörde von einem rund 80-prozentigen Schutz vor einer symptomatischen Erkrankung aus. Eine schottische Studie kam zu einem ähnlichen Ergebnis (The Lancet). Die britischen Gesundheitsbehörde Public Health England (PHE) geht davon aus, dass der Impfstoff bei der Delta-Variante zu 96 Prozent effektiv gegen schwere Verläufe mit Klinik-Einweisung schützt. Wichtig dabei ist aber – wie bei allen COVID-Impfstoffen (außer Johnson & Jonhson) – dass auch die zweite Impfung wahrgenommen wird, denn mit nur einer Impfdosis fällt die Wirksamkeit gegen die Deltavariante rasant ab.  Fortlaufende Studien geben weiter Aufschluss. Trotz vereinzelt auftretender Impfdurchbrüche, die das RKI regelmäßig im Wochenbericht verzeichnet, stellt das Robert-Koch-Institut die Effektivität des Impfstoffs nicht infrage.

Unterstützung und Perspektiven
Startkapital erhielt BioNTech u . a. 2007 von Thomas und Andreas Strüngmann, den Gründern von Hexal. Im September 2020 unterstützt der BMBF durch eine Förderzusage von bis zu 375 Millionen Euro die beschleunigte Impfstoffentwicklung des Mainzer Unternehmens sowie den Ausbau der Produktionskapazitäten und Abfüllanlagen in Deutschland. Dazu übernimmt BioNTech vom Schweizer Konzern Novartis die biotechnische Produktionsanlage in Marburg. Sie soll zur größten europäischen Fertigungsanlage gentherapeutischer Impfstoffe ausgebaut werden. Das Werk in Marburg,  für das die EMA Ende März ’21 die Zulassung erteilte, wird voraussichtlich in der zweiten April-Hälfte mit den Auslieferungen beginnen. Geplant sind für das erste Halbjahr ’21 rund 250 Millionen Dosen, für die Zukunft ca. 1 Mrd. Dosen pro Jahr. Bislang produziert BioNTech in Europa seinen mRNA-Impfstoff in Belgien, Mainz und dreizehn Orten von Produktionspartnern, wie Rentschler Biopharma SE: Das Unternehmen aus Laupheim soll die flüssige Ausgangsbasis für den Wirkstoff reinigen, konzentrieren und steril abfüllen.

Der Impfstoff von Moderna (Handelsname: Spikevax) enthält mit 100 μg RNA pro Dosis, verglichen mit BioNTech (30 µg). Er ist seit 06. Januar 2021 auch in der EU für Personen ab 18 Jahren zugelassen. Auf Grundlage neuer Daten zu seltenen Myokarditis-Fällen bei jüngeren Personen empfiehlt des Paul-Ehrlich-Institut (PEI), den Moderna-Impfstoff bei Personen über 30 Jahren. Für Menschen ab 30 Jahren besteht laut PEI nach der Impfung mit Spikevax kein erhöhtes Risiko für eine Herzmuskelentzündung und Herzbeutelentzündung.

Ausgangsdaten

Im November 2020 hat das US-Unternehmen Zwischenergebnisse mit einer 94,5%igen Wirksamkeit aus den Phase-III-Studien veröffentlicht (in: New England Journal of Medicine). Seit Juli 2020 wurden über 30.000 Personen mit ihrem Kandidaten mRNA-1273 oder einem Placebo geimpft. Unter ihnen traten 196 Fälle von Covid-19 auf, darunter 185 der Probanden, die lediglich das Placebo erhalten hatten. Nur 11 der geimpften Freiwilligen erkrankten an Covid-19, jedochs keiner von ihnen schwer. Als Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit unter 10 Prozent wurden Schmerzen an der Einstichstelle sowie kurzzeitige Muskel- und Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen genannt.

In abschließenden Studien konnte die hohe Wirksamkeit von 94 % bestätigt werden.

Der Moderna-Impfstoff ist bei 5 °C lagerfähig (ca. 30 Tage; bis zu 6 Monate bei -20°C).

Weitere Daten zur Wirksamkeit gegen Varianten

Moderna hat eine eigene Vorab-Studie (Preprint) anhand Labor-Untersuchungen mit Blut veröffentlicht, nach der die Anzahl der neutralisierenden Antikörper (Titer) gegen Deltaviren im Blutserum Vergleich zum Wildtyp um Faktor 2 bis 3 geringer ausfällt. In einer Pressemitteilung wird dazu eine „moderate Reduzierung der Wirksamkeit“ genannt. Wie bei allen alnderen COVID-Impfstoffen (außer Johnson & Johnson) ist für die hohe Wirksamkeit aber die Zweitimpfung entscheidend. Neuere Studien zeigen, dass der Moderna-Impfstoff eine tendenziell stärkere Immunantwort hervorruft als das Biontech-Vakzin.

Unterstützung
Moderna wird von der US-Regierung im Rahmen von Operation Warp Speed unterstützt, einem Programm, das sich vor allem auf Impfstoffentwicklung konzentriert. Dadurch konnte sich das Unternehmen in der mRNA-Technologie etablieren. Es setzt für einzelne Herstellungsschritte, Qualitätskontrolle und Distribution auf ein Netzwerk, bei dem verschiedene Partner in der USA und auch der Schweiz (Lonza) beteiligt sind.

Die Tübunger Firma CureVac hat bei ihrem Konstrukt CVnCoV eine vergleichbar geringe Wirkstoff-Konzentration (12 µg) eingesetzt, mit dem Ziel, starke Schutzwirkungen bei gleichzeitig möglichst geringem Nebenwirkungsprofil zu erzeugen. Aufgrund ihrer bisherigen Erfahrung mit der mRNA-Plattform hat CureVac auch für die Enwticklung des COVID-Impfstoffs nicht chemisch modifizierte RNA eingesetzt, also rein natürlich vorkommende RNA.

Später Einstieg in Phase 2b/3

Das Tübinger Biotech-Unternehmen startete mit CVnCoV einige Monate nach BioNTech/Pfizer und Moderna in die zulassungsrelevante Phase 2b/3. Gründe dafür sind vielschichtig. Entscheidende Rollen spielen u. a. die längere Entwicklungsphase zu Erstellung eines niedrigdosierten und temperaturstabilen Wirkstoff-Konstrukts mit möglichst geringem Nebenwirkungsprofil, das geringere Startkapital zu Beginn der Pandemie und die vergleichsweise spät eingegangenen Kooperationen. Zum Startpunkt der Phase 3 waren die Impfstoffe von BioNTech, Moderna und kurz darauf auch die Vektorimpfstoffe bereits zugelassen. So konnte das Tübinger Unternehmen erst im April die insg. 40.000 Probanden rekrutieren, da die Bereitschaft aufgrund zugelassener Impfstoffe sank. Auch wurde die Verfügbarkeit einiger Komponenten zur Herstellung zu diesem späteren Zeitpunkt mehrfach eingeschränkt.

Ergebnisse und Aussichten

Rund 25 % der Studien fanden in Europa, 75 % in Lateinamerika (v. a. Peru) statt, dem zu diesem Zeitpunkt vermuteten Epizentrum des Ausbruchs. Am 30. Juni 2021 gab CureVac die finalen Analysen aus der Studie mit knapp 40.000 Probanden und 228 bestätigten Fällen bekannt: Impfstoffwirksamkeit gegen COVID-19-Erkrankung jeglichen Schweregrads betrug demnach 48 %. In der Kohorte der 18- bis 60-Jährigen beträgt die Wirksamkeit 53 %. Über die gesamten Studienteilnehmer hinweg wird eine Wirksamkeit von 77 % gegen moderaten und schweren Krankheitsverlauf und vollständigen Schutz gegen Krankenhausaufenthalt und Tod erreicht.

Im Gegensatz zu den Studien von Moderna und BioNTech, die noch unter der vorherrschenden Verbreitung des Wildtyp-Virus stattfanden, hat sich bei den CureVac-Studien bereits eine Vielfalt mit 15 Coronavirus-Varianten vorgefunden. Nur in 1 % ließ sich der Wildtyp-Virus nachweisen, der Großteil zählte zu den „variants of concern“, u.a. dem Deltavirus. Die aktuell vorherrschende Virus-Landschaft beeinflusst die Wirksamkeit der Impfstoffe, was die Wichtigkeit der Anpassung der Vakzine an vorherrschende Varianten unterstreicht.

Am 12.Oktober 2021 gab CureVac bekannt, den Impfstoffkandidat der ersten Generation CVnCoV aus behördlicher Prüfung zurückzuziehen und sich auf den Impfstoff der 2. Generation zu fokussieren. Zusammen mit GlaxoSmithKline (GSK) plant CureVac daher die beschleunigte Entwicklung des Kandidaten CV2CoV, der in Tiermodellen eine bis zu zehnfach höhere Immunogenität als der Impfstoff der ersten Generation aufwies. Parallel zu der gemeinsamen Forschung an der mRNA-Technologie der zweiten Generation geben GSK und CureVac an, auch die Entwicklung von modifizierten mRNA-Impfstoff-Konstrukten zu beschleunigen.

Zukunftserspektive Power-to-X auf Biotech-Ebene

Für viele überraschend – und durch den Besuch von Elon Musk im Herbst ’20 aufgerüttelt: Gemeinsam mit der Tesla-Tochter Grohmann Automation hatte CureVac ein Patent für einen sogenannten RNA-Drucker angemeldet. Unterstützt wird CureVac dafür bereits seit Anfang 2019 durch die Koalition für Innovationen zur Vorsorge vor Epidemien (CEPI). Bei den Druckern handelt es sich um eine mobile Produktionseinheit. Im Rahmen der Corona-Pandemie ließen sich somit bei nur wenigen Mikrogramm mRNA pro Impfstoffdosis je Produktionslauf Zehntausende Dosen Impfstoff vor Ort produzieren. Aktuell steht die Zulassung für den Printer noch aus. Ursprünglich war geplant, den RNA-Drucker zur Produktion von Impfstoffen gegen Tollwut, Lassa-Fieber und Gelbfieber zu entwickeln. Das Potenzial ist klar: Von der Herstellung personalisierter Medizin im Krankenhausumfeld bis hin zur schnellen Versorgung mit Impfstoffkandidaten direkt in Epidemie-Ausbruchsregionen. Sowohl gegen bekannte, als auch neue Erreger „X“ – eine Art Power-to-X auf Biotech-Ebene.

Selbst wenn der Titer gebildeter Antikörper im Blut nach einer Infektion oder Impfung mit der Zeit in Tests abnimmt, kann auf zellulärer Ebene eine Aktivierung von T-Lymphozyten und Ausbildung von Gedächtniszellen wirksam werden. Antikörper können so schnell wieder gebildet werden. Die meisten Antikörpertests konzentrieren sich nur auf neutralisierende Antikörper, also solche, die das Virus hindern, eine Wirtszelle zu infizieren. In der Immunantwort gibt es aber auch weitere bindende Antikörper und unterstützende T-Zelltypen. Das angeborene Immunsystem schüttet beispielsweise natürliche Killerzellen aus, die das Virus vernichten. Beim spezifischen Immunsystems kommt es auf die richtige Balance der aktivierten T-Zellen (CD8+ und CD4+) an. Einige wirken als Gedächtniszellen, bei einem erneuten Angriff durch den Erreger erkennen sie diesen schnell und setzen die Antikörperproduktion in Gang. Andere markieren die infizierte Zelle zur Vernichtung, wieder andere heften sich an die Viruszelle und signalisieren Fresszellen, das Virus aufzunehmen und so inaktiv zu machen. Bei den T-Helferzellen ist ein ausgewogenes Verhältnis in ihrer Subpopulation entscheidend: So soll ein optimaler Spiegel an Zytokinen (wie Interferon und Interleukine) ausgeschüttet werden, die entzündungsfördernde Prozesse einleiten. Jedoch nur in einem Maß, die zur Vernichtung des Erregers führt. Ein Übermaß an Entzündungsreaktion würde nämlich zum gefürchteten Zytokinsturm führen.

Es wäre also auch möglich, dass es zwar zu einer (erneuten) Infektion kommen kann, diese aber schnell zum Stillstand kommt oder dass die Schwere der Krankheit gemildert wird. Um Zusammenhänge aufzudecken, in welchen Fällen und auf welche Weise Gedächtniszellen eine Rolle spielen, werden aktuell noch mehrere Studien durchgeführt und ausgewertet. Die am 2. Oktober 2020 publizierte Science-Studie lässt vermuten, dass eine Hintergrundimmunität durch früheren Kontakt mit anderen Coronaviren in einzelnen Fällen eine gewisse Rolle spielen kann. Inzwischen gibt es weitere Studien, die sich auch mit den Mutanten befassen.

Jedes Impfstoffunternehmen wünscht sich für einen verlässlichen Schutz eine möglichst komplette, ausgewogene Immunantwort, um Erreger wirkungsvoll zu bekämpfen. Denn während Impfstoffe gegen einige Infektionskrankheiten (wie Masern) einen guten Schutz bieten, gibt es noch immer keine verlässlichen Ansätze gegen beispielweise Malaria, HIV, Tuberkulose oder auch SARS-CoV-1. Bei jedem Erreger steht man vor anderen Herausforderungen, bei HIV etwa vor seiner komplizierten Oberflächenstruktur und extrem schnell ändernden Gestalt der Virushülle von einer Generation zur nächsten.
In der aktuellen Pandemie durch SARS-CoV-2 hatte sich die Anfangssituation etwas anders gestaltet: Zum Oberflächenprotein von SARS-CoV-2 hatte man bereist viel Erfahrung aufgrund der umfassenden Daten zu den nahe verwandten Coronaviren SARS-1 (seit Ausbruch 2002) und MERS (seit Ausbruch 20102). Bisherige Zwischenergebnisse mit den bereits entwickelten und zugelassenen Impfstoffen gegen den Wildtyp und auch gegen die britische Variante noch immer vielversprechend. Gegen die südafrikanische Variante weisen erste Studien auf eine auf eine etwas reduzierte Wirksamkeit hin – zumindest auf Antikörperebene. Deshalb werden aktuell Impfstoff-Kandidaten gegen möglichst alle auftretenden Mutationen optimiert, so auch die von CureVac, für die man im ersten Halbjahr ’21 eine Zulassung erhofft.

Auch BioNTech (seit Herbst 2019 an der US-Technologiebörse Nasdaq) entwickelt – neben Immuntherapien gegen Krebs und Auroimmunkrankheiten – Impfstoffe auf mRNA-Basis. Ihr Impfstoff-Kandidat Comirnaty® enthält 30 μg, deutlich weniger als beim RNA-Impfstoff von Moderna (100 µg). Aktuell arbeitet das Mainzer Unternehmen an einem angepassten Corona-Impfstoff gegen die Omikron-Variante, die seit November 2021 kursiert.

– Nach Großbritannien Anfang Dezember 2020 ließen die EU und weitere Staaten weltweit den BioNTech-Impfstoff  mit dem Handelsnamen Comirnaty zur Impfung von Erwachsenen zu.

– Ende Mai 2021 hat die EU-Kommission den Impfstoff für Kinder ab zwölf Jahren zugelassen, auch die STIKO spricht eine Impfempfehlung für Jugendliche ab 12 Jahren aus. Aufgrund seltener Fälle von Herzmuskelerkrankungen bei jungen Menschen empfiehlt das RKI, Personen unter 30 Jahren ausschließlich mit dem Impfstoff Comirnaty zu impfen, sowohl für die Grundimmunisierung wie auch Auffrischimpfungen.

– Seit 13. Dezember 2021 gibt es einen Impfstoff von Biontech, der Kindern von sechs bis elf Jahren gespritzt werden kann. Die Stiko empfiehlt sie für Kinder mit Vorerkrankungen, es können nach individuellem Wunsch auch Kinder ohne Vorerkrankung geimpft werden. Die Europäische Arzneimittelbehörde hatte am 25.11.21 den BioNTech-Impftstoff Corminaty für Kinder ab fünf Jahren freigegeben. Zuvor wurden die Daten zu Risiken und Effektivität bei Fünf- bis Elfjährigen rund zwei Monate lang geprüft.

– Booster: Die STIKO empfiehlt eine Auffrischung mit der 3. Dosis,  der sog. Booster-Impfung, für alle Erwachsenen. Sie soll mit einem RNA-Impfstoff in der Regel sechs Monate nach der zweiten Dosis erfolgen. Die Auffrischung mit der 3. Dosis wird forciert, seit die Omikron-Variante kursiert. Denn nach ersten Daten aus Neutralisierungsstudien im Labor geht hervor, dass die Wirksamkeit aller derzeit verfügbaren Impfstoffe bei der Omikron-Variante im Vergleich zur aktuell dominanten Delta-Variante um ein Vielfaches verringert ist. Der Schutz nach einer 3. Impfung sei demnach deutlich höher. Erste Daten weisen darauf hin, dass schwere Krankheitsverläufe auch bei Infektion mit der Omikron-Variante bei Geimpften deutlich seltener aufreten als bei Ungeimpften.

 

 

Zusammen mit dem US-Partner Pfizer hat BioNTech/Pfizer seit Ende Juli 2020 die globale COVID-19 Studie in Phase 2/3 an rund 150 Studienzentren in den USA, Brasilien, Argentinien und Europa durchgeführt.

Am 10. Dezember 2020 veröffentlichten BioNTech/Pfizer die Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit aus der Phase-3-Zulassungsstudie ihres Impfstoffs BNT162b2 im New England Journal of Medicine, so auch zu Nebenwirkungen und Immunität, zusammengefasst. Die Daten sind Teil der bei Behörden auf der ganzen Welt eingereichten Zulassungsanträge, einschließlich der FDA und der EMA. Bereits am 18. November 2020 gaben BioNTech/Pfizer die Abschlussanalyse der laufenden Phase-3-Studie mit dem Impfstoffkandidaten BNT162b bekannt.

Studiendaten aus Phase 2b/3:

• 43.448 Probanden ab 16 Jahren randomisiert getestet: 21.720 erhielten BNT162b2 und 21.728 ein Placebo.
• Über 40 % der Probanden sind laut Unternehmen im Alter von 56 bis 85 Jahren.
• BNT162b2 wurde in zwei Impfungen von je 30 µg in einem Abstand von 21 Tagen verabreicht.
• Die Analyse wurde nach 170 bestätigten COVID-19-Fällen durchgeführt: 8 Fälle wurden in der Gruppe, die BNT162b2 erhalten hatten, festgestellt und 162 in der Placebogruppe. Dies ergibt eine Wirksamkeit von 95%.
• Wirksamkeit sowie Verträglichkeitsprofil seien in der gesamten Studienpopulation unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass-Index oder bereits existierenden Vorerkrankungen.
• Ingesamt waren die Nebenwirkungen bei älteren Studienteilnehmern weniger und schwächer ausgeprägt.

Eingeschlossen wurden Probanden mit oder ohne vorheriger SARS-CoV-2-Infektion. Laut BioNTech konnte der Schutz sieben Tage nach der zweiten Dosis ermittelt werden, d. h. 28 Tage nach Beginn der Impfung. Auch bei über 65-Jährigen, die 41 % der weltweiten Studienteilnehmer ausmachten, lag die Wirksamkeit über 94 %. Zusätzlich wurden rund 100 Jugendliche zwischen 12 bis 15 Jahren in der Abschlussanalyse eingeschlossen.

Zuvor konnten BioNTech/Pfizer aufgrund der fortgeschrittenen Ergebnisse Anfang Oktober 2020 den sogenannten „Rolling-Review“-Einreichungsprozess zur fortlaufenden Überprüfung ihres Kandidaten bei der EMA einleiten: Arzneimittelhersteller können bei ihr schon vor dem kompletten Zulassungsantrag einzelne Ergebnisse zu Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Präparats einreichen. Die Bekanntgabe zu Phase-1-Daten erfolgte am 14. Oktober 2020 im New England Journal of Medicine.

Weitere Daten des Impfstoffs, dessen Zusammensetzung der EMA vorgelegt wurde, belegen eine leichte Reduktion der Wirksamkeit gegen die sich aktuell rasamt verbreitende Delta-Variante: Laut einer eigenen Vorab-Studie (Preprint) bei vollständigen Geimpften geht die britische Gesundheitsbehörde von einem rund 80-prozentigen Schutz vor einer symptomatischen Erkrankung aus. Eine schottische Studie kam zu einem ähnlichen Ergebnis (The Lancet). Die britischen Gesundheitsbehörde Public Health England (PHE) geht davon aus, dass der Impfstoff bei der Delta-Variante zu 96 Prozent effektiv gegen schwere Verläufe mit Klinik-Einweisung schützt. Trotz vereinzelt auftretender Impfdurchbrüche, die das RKI regelmäßig im Wochenbericht verzeichnet, stellt das Robert-Koch-Institut die Effektivität des Impfstoffs nicht infrage. Schwere oder gar Todesfälle seien durch den Impfstoff stark verringert. Für eine Kontrolle der Pandemie und Übergang in eine endemische Situation sei aber auch eine Auffrischung mit einer 3. Dosis nötig. Eine solche Booster-Impfung, möglichst nach 6 Monaten, soll im Top-down-Modus verfolgt werden: Ältere und gefährtete Menschen zuerst, gefolgt von der Bevölkerung mit absteigendem Alter.  

Der BMBF unterstützt mit einer Förderzusage von bis zu 375 Millionen Euro die beschleunigte Impfstoffentwicklung sowie den Ausbau der Produktionskapazitäten und Abfüllanlagen in Deutschland (Novartis, Marburg; Sanofi, Frankfurt). Für das Werk in Marburg hat die EMA Ende März 2021 die Zulassung erteilt. Für die Zukunft sollen so insgesamt ca. 1 Mrd. Dosen pro Jahr hergestellt werden. Bislang hat BioNTech in Europa seinen mRNA-Impfstoff in Belgien, Mainz und weiteren Orten von Produktionspartnern produziert. Mit Rentschler Biopharma SE aus Laupheim wird die flüssige Ausgangsbasis mit dem Wirkstoff gereinigt, konzentriert und steril abgefüllt.

Um eine gerechte Verteilung des Impfstoffs auch für Schwellenländer zu ermöglichen, laufen Verhandlungen mit COVAX. Die Initiative COVAX wurde von Gavi, der Vaccine Alliance, der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) sowie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ins Leben gerufen.

Bereits im März 2020 hat das Unternehmen aus Massachusetts ihren Impf-Kandidaten mRNA-1273 einer ersten Testperson verimpft – als erste COVID-19-Impfung überhaupt. Der Impfstoff enthält mit 100 μg RNA die größte Wirkstoff-Menge, verglichen mit dem von BioNTech (30 µg) und dem noch in der Zulassungsstudie befindlichen Kandidaten von CureVac (12 µg).

Am 19. November 2020 erhielt der Moderna-Impfstoff  „mRNA-1273“ (Spikevax) eine Notfallzulassung in den USA, anlässlich der positiven Ergebnisse aus ihrer Phase III-Studie. Ihr mRNA-Wirkstoffkandidat hat demnach eine Wirksamkeit von Wirksamkeit von 94,5 Prozent. In der EU ist der Impfstoff seit Anfang Januar 2021 für Erwachsene zugelassen. Im Juni 2021 hat Moderna ihren Coronaimpfstoffs für Jugendliche in der EU beantragt.

Studiendaten aus Phase 2b/3:

• 30.000 Freiwilligen (darunter 7.000 über 65 Jahre) wurden getestet, bei denen die eine Hälfte den Impfstoff und die andere Hälfte ein Pacebo bekam.
• BNT162b2 wurde in zwei Impfungen von je 100 µg in einem Abstand von 21 Tagen verabreicht.
• In der der Studie zugrunde liegenden Daten erkrankten 95 Teilnehmer an Covid-19: 5 Fälle in der 1273-Impfstoff-Gruppe, 90 in der Placebogruppe. Dies ergibt eine Wirksamkeit von 95%.
• Tests aus den bisherigen Studien sollen laut Moderna eine Reaktion des Immunsystems mit vorübergehenden Nebenwirkungen wie Fieber, Muskelschmerzen, Müdigkeit hervorgerufen haben. Laut Moderna gab es zudem keine schweren Fälle bei Menschen, die den Impfstoff erhielten, verglichen mit elf bei Freiwilligen, die ein Placebo erhielten.

Moderna hat eine eigene Vorab-Studie (Preprint) anhand Labor-Untersuchungen mit Blut veröffentlicht, nach der die Anzahl der neutralisierenden Antikörper (Titer) gegen Deltaviren im Blutserum Vergleich zum Wildtyp um Faktor 2 bis 3 geringer ausfällt. In einer Pressemitteilung wird dazu eine „moderate Reduzierung der Wirksamkeit“ genannt. Wie bei allen anderen COVID-Impfstoffen (außer Johnson & Johnson) ist für die hohe Wirksamkeit aber die Zweitimpfung entscheidend.

Neuere Studien zeigen, dass der Moderna-Impfstoff eine tendenziell stärkere Immunantwort hervorruft als das Biontech-Vakzin.

Auch das Tübinger Unternehmen CureVac, Vorreiter der mRNA-Technologie, entwickelt neben Impfstoffen auch Medikamente gegen Krebs, Stoffwechselkrankheiten und seltene Krankheiten. Sowohl mit natürlicher mRNA als auch chemisch modifizierter mRNA konnte das Unternehmen gute Erfahrungen machen. Bei unmodifizierter RNA wird die Stabilität durch mRNA-Optimierungen  erhöht, während dies bei chemisch modizierter RNA ein veränderter Baustein bewirken soll.

Für ihren COVID-Impfstoff der ersten Generation, CVCoV, hatte CureVac – im Gegensatz zu BioNTech und Moderna – auf unmodifizierte mRNA gesetzt. Grundlage waren die vielversprechendem Studienergebnisse in der präklinische Phase. Zudem wurde eine vergleichbar geringe Wirkstoffmenge (12 µg) eingesetzt. Insgesamt so sollte das Nebenwirkungsprofil so gering wie möglich gehalten werden.

CureVac startete mit dem Kandidaten CVnCoV einige Monate nach BioNTech/Pfizer und Moderna in die zulassungsrelevante Phase 2b/3. Im Gegensatz zu den Studien von Moderna und BioNTech, die noch unter der vorherrschenden Verbreitung des Wildtyp-Virus stattfanden, hat sich bei den CureVac-Studien bereits eine Vielfalt mit 15 Coronavirus-Varianten vorgefunden. Nur in 1 % ließ sich der Wildtyp-Virus nachweisen, der Großteil zählte zu den „variants of concern“, u.a. dem Deltavirus.

Die finalen Analysen aus der Studie mit knapp 40.000 Probanden ergab eine Impfstoffwirksamkeit gegen COVID-19-Erkrankung jeglichen Schweregrads von nur 48 %. In der Kohorte der 18- bis 60-Jährigen betrug die Wirksamkeit 53 %. Über die gesamten Studienteilnehmer hinweg wurde eine Wirksamkeit von 77 % gegen moderaten und schweren Krankheitsverlauf und vollständigen Schutz gegen Krankenhausaufenthalt und Tod erreicht.

Am 12.Oktober 2021 gab CureVac bekannt, den Impfstoffkandidat der ersten Generation CVnCoV zurückzuziehen und sich auf den Impfstoff der 2. Generation zu fokussieren.

Zusammen mit GlaxoSmithKline (GSK) entwickelt CureVac den verbesserten Impfstoff der 2. Generation, CV2CoV, der in Tiermodellen laut Unternehmen eine bis zu zehnfach höhere Immunogenität als der Impfstoff der ersten Generation aufgewiesen haben soll. Parallel zu der gemeinsamen Forschung an der mRNA-Technologie der zweiten Generation geben GSK und CureVac an, auch die Entwicklung von modifizierten mRNA-Impfstoff-Konstrukten zu beschleunigen. Ziel ist, baldmöglichst in die klinische Entwicklung einzutreten und die behördliche Zulassung für die Marktreife eines verbesserten Covid-19-Impfstoffs im kommenden Jahr zu erreichen.

Das Unternehmen hatte für u. a. von der dievini Hopp BioTech holding und der Bill & Melinda Gates Foundation Eigenkapitalinvestitionen erhalten hatte, um die um Gründer Ingmar Hoerr entwickelte Technologie voranzutreiben. Am 14. August ’20 konnte CureVac einen erfolgreichen Börsengang an der New Yorker Technologiebörse Nasdaq verzeichnen, es kann der gesamten RNA-Technologie als Schlüsseltechnologie auch in Hinblick auf Krebstherapien einen guten Schub nach vorne bringen. Seit Beginn der Corona-Pandemie zählt die Technologie, mit einem mittlerweile mehr als 20 Jahre Erfahrungsschatz, als Sprunginnovation.

Insgesamt 640 Millionen Euro haben im Rahmen der Corona-Pandemie die bundeseigene Kreditanstalt für Wiederaufbau (KfW), die Qatar Investment Authority (QIA) und der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) investiert. Bei der Kooperation mit GSK geht es neben der COVID-19-Impfstoffentwicklung auch um RNA-basierten Impfstoffe und monoklonalen Antikörpern zur Bekämpfung von Erregern weiterer Infektionskrankheiten sowie von Krebserkrankungen.

Am 1. Oktober 2020 hat die EMA den Wirkstoff bereits einem beschleunigten Zulassungsverfahren unterzogen. Es ist das erste Rolling-Review-Verfahren in dieser Pandemie. Damit können Arzneimittelhersteller bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA schon vor dem kompletten Zulassungsantrag einzelne Teile zu Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Präparats einreichen. Somit werden fortlaufend bereits verfügbare Daten vom Fachausschuss für Humanarzneimittel ausgewertet, und nicht erst zum Zeitpunkt der Zulassungs-Antragsstellung.

Ende 2020 erhielt der Corona-Impfstoff von AstraZeneca die Zulassung in Großbritannien. Die Daten des zugrundeliegenden Impfstoff-Kandidatens AZD1222 (Vaxzevria®) der Kooperation aus dem Pharmakonzern aus Cambridge und dem Jenner-Institut der Universität Oxford wurden am 08. Dezember veröffentlicht (Fachblatt Lancet). Der Impfstoff hat demnach eine durchschnittliche Wirksamkeit von 70 Prozent. Dieser Wert ergibt sich aus der Wirksamkeit von 62 % bei Verabreichung von zwei volle Dosen im Abstand von mindestens einem Monat. Bei Halbierung der ersten Dosis liegt die Wirksamkeit bei 90 Prozent. Die in Großbritannien, Brasilien und Südafrika durchgeführten Studien gerieten in die Kritik, weil bei der Entwicklung des Impfstoffes ein Dosierungsfehler aufgetreten war – die geringere erste Dosis bei einer Gruppe war demnach ein Zufall.

Die Angaben zur Wirksamkeit beruhen laut der Veröffentlichung auf Daten von 11.600 Probanden, die Angaben zur Sicherheit auf Daten von knapp 24.000 Probanden: Drei von ihnen hätten laut Hersteller im Zeitraum von knapp 3,5 Monaten schwere Nebenwirkungen erlitten. Es sei jedoch unklar, ob sie vom Impfstoff stammen. Einer der Teilnehmer zählt zur Kontrollgruppe. Alle drei sind genesen. Der Kandidat AZD1222 ist in Großbritannien und Brasilien in Phase III angelaufen, die Studie wird fortgeführt. Aufgrund der guten Ergebnisse sind weltweit Impfungen gestartet. Die EU-Kommission hat den Corona-Impfstoff von AstraZeneca nach der EMA-Empfehlung am 29.01.21 zugelassen.

Da zunächst noch nicht genügend Ältere über 65 Jahre in die Studie eingeschlossen waren, hatte das PEI den Impfstoff in Deutschland anfangs nur für Unter-55-Jährige zugelassen. Aufgrund der bald folgenden verbesserten Datengrundlage wurde der Impfstoff auch für die ältere Bevölkerung zugelassen.

Mitte März 2021  wurde die Verimpfung des Impfstoffs Vaxzevria® an Unter-60-Jährigen kurzzeitig ausgesetzt. Der Grund: Sehr seltene, aber gefährlichen Thrombosen in Kombination mit Blutplättchenmangel (TTS) konnten vorwiegend bei jüngeren Frauen im zeitlicher Abfolge nach einer Vaxzevria®-Impfung festgestellt werden. Bis zu diesem Zeitpunkt waren rund 1,6 Millionen Erstimpfungen, aber noch keine Zweitimpfungen durchgeführt worden. Die Ständige Impfkommission (STIKO) rät seit dem 1. April 2021 dazu, die Grundimmunisierung bei den Unter-60-Jährigen mit einem mRNA-Impfstoff von Biontech/Pfizer oder Moderna abzuschließen. Mittlerweile gibt es auch interessante Daten dazu, mit einem interessanten Ergebnis: Wird das AstraZeneca-Vakzin bei der Zweitimpfung mit dem BioNTech-Vakzin als Zweitdosis kombiniert, zeigen die Geimpften eine deutlich stärkere Immunantwort als bei einer doppelten AstraZeneca-Impfung und sogar auch eine geringfügig höhere als bei einer zweifachen BioNTech-Impfung. Und das auf zweifacher Ebene: auf Antikörper- wie auch T-Zell-Ebene.

Der Konzern AstraZeneca, der vorwiegend Medikamente gegen Krebs, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen entwickelt, hat für die Produktion viele Auftragsfertiger eingespannt (u.a. die US-Konzerne Catalent und Emergent Biosolutions sowie das Serum Institute of India).

Laut Unternehmen ist der Impfstoff, der in zwei Dosen verabreicht wird, bei zwei bis acht Grad sechs Monate haltbar und erfordert keine aufwendigen Kühlketten.

Die guten Ergebnisse mit mRNA-Impfstoffen als Zweitdosis lassen auch eine kombinierte Impfung in den Fokus rücken. Die Ständige Impfkommission hat ihre Empfehlung zum Impfschema gegen das Coronavirus angepasst: Wer eine erste Dosis Astrazeneca erhalten hat, soll künftig unabhängig vom Alter als zweite Spritze einen mRNA-Impfstoff bekommen. Zusätzlich plant AstraZeneca zur verbesserten Immunwikung Kombinationen ihres Wirkstoffs in weiteren Testungen: mit einem weiteren Vektor-Impfstoff („Sputnik V“ des Galameya-Instituts, siehe unten).

Wie auch BioNTech ist AstraZeneca der Covax-Initiative beigetreten, um auch ärmeren Ländern zu Zugang zu Impfstoffen zu ermöglichen.

Weitere Optimierungen sind möglich. Es gibt Studien zu möglichen Verunreinigungen mit Hitzeschockproteine, die zwar bei der Herstellung zu erwarten sind, aber in weiteren Reinigungsprozeduren aufgereinigt werden könnten – sollten sich Zusammenhänge mit den sehr seltenen Entzündungsreaktionen bestätigen.

Ebenso lassen sich unerwünschte Spleißreaktionen unterbinden, die diskutiert, aber noch nicht bestätigt wurden (preprint): Beim Oberflächenprotein des Coronavirus (Spike-Protein), das als Impf-Antigen dient, gibt es bestimmte Spleißstellen. Beim sogenannten Spleißen werden die Proteine direkt nach Produktion im Zellkern geschnitten, bevor sie sich im weiteren Verlauf entsprechend falten und ihre volle Funktion erhalten. Wird beim Impfdesign des Impf-Antigens nicht auf spezielle Spleißstellen geachtet, könnten in seltenen Fällen unerwünschte Spleißprodukte entstehen, die dann löslich sind und nicht in der Zellmembran verankert werden. Sie können sie im Blutkreislauf umherschwimmen, der Körper reagiert schlimmstenfalls mit Blutgerinnseln. Solche Spleißstellen lassen sich jedoch durch Punktmutationen entfernen.

Der US-amerikanische Pharma- und Konsumgüterkonzern Johnson & Johnson, Mutterkonzern des forschenden Pharmaunternehmens Janssen, nutzt ebenfalls einen Vektorimpfstoff, den er in der präklinischen Phase an Rhesusaffen getestet hat. Dabei wird ein verändertes, harmloses menschliches Schnupfenvirus (Adenovirus) verabreicht, dem Konstrukte der Erbinformation für das Spike-Protein des neuen Coronavirus eingefügt wurde. In der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Daten an Primaten versprechen einen guten Schutz durch Bildung neutralisierender Antikörper.

Seit August 2020 wird der Impfstoffes Ad26.COV2.S in Phase III getestet. Ende Januar ’21 hat der Pharmakonzern die Zwischenergebnisse der Phase-3-Studie an 44.000 Probanden bekanntgegeben: Der Impfstoff zeigte demnach vier Wochen nach Verabreichung einen 66-prozentigen Schutz vor mittleren oder schweren Covid-19-Krankheitsverläufen. Zudem wurde die Wirksamkeit hinsichtlich Schutz vor schweren COVID-19-Verläufen ausgewertet. Sie betrug bei allen Erwachsenen ab 18 Jahren 85 Prozent. Es gibt allerdings eine Einschränkung: Die Daten beziehen sich auf Impfprobanden im Alter von 18 bis 55 Jahren. Laufende Studien mit älteren Menschen sollen noch weitere Daten liefern.

Am 11. März 21 hat die EU-Kommission den Impfstogg von Johnson & Johnson zugelassen. Die Wirksamkeit liegt nach Angaben des Herstellers bei etwa 66 Prozent. Doch bei einer schweren Covid-19-Erkrankung lag der Schutz in den Studien bei mehr als 85 Prozent beim Wildtyp. Und die Wirksamkeit gegen Varianten? In der 2020 gestarteten Zulassungsstudie hatte der Impfstoff eine Gesamtwirksamkeit von 64 Prozent gegen die Beta-Variante gezeigt und eine Schutzwirkung von 82 Prozent gegenüber schweren Covid-Erkrankungen. Eine Studiengegen Varianten lag zunächst nur als Preprint vor.

Im Gegensatz zum Vektorimpfstoff von AstraZeneca wurde zunächst nur eine Dosis verabreicht. Anfang Oktober hat sich die Ständige Impfkommission (Stiko) für eine generelle Auffrischung des Impfschutzes, hier also mit einer 2. Dosis, bei allen Menschen ab 70 Jahren 6 Monate nach der ersten Impfung ausgesprochen. Sie begründete die empfohlene Booster-Impfung durch viele Impfdurchbrüche in Deutschland, die überwiegend in der älteren Bevölkerung mit dem Johnson & Johnson-Impfstoff aufgetreten sein soll. Inzwischen rufen die Experten zu einer Booster-Impfung für alle Bürger und Bürgerinnen auf, die als Erstimpfung den Johnson & Johnson-Impfstoff erhalten haben. Es wird erwartet, dass die Stiko aufgrund des nicht ausreichenden Impfschutzes ihren derzeitigen Entwurf dazu als offizielle Empfehlung ausgeben wird.

Der Impfstoff Gam-COVID-Vac Lyo wurde vom staatlichen Gamaleya-Institut für Epidemiologie und Mikrobiologie in Moskau entwickelt. Der Vektor-Impfstoff besteht aus zwei Komponenten, die in Abstand von 21 Tagen verabreicht werden. Sie beruhen auf rekombinanten Vektoren auf Basis zwei verschiedener menschlichen Adenoviren (Erkältungsviren; Adenovirus Typ 26 und 5), in denen jeweils das S-Protein-Gen des neuen Coronavirus integriert wurde. Die erste Impfkomponente dient als sogenannter „Primer“, der eine erste Immunantwort auslöst, die zweite Komponente als „Booster“, der die Immunantwort noch verstärken soll. Die Besonderheit der Prime-Boost-Immunisierung: Durch die Kombination unterschiedlicher Immunogene kann eine bessere Wirkung (additiv oder synergistisch) auf das Immunsystem erzielt werden. Denn bei nur einer Wirkstoffkomponente könnte bereits nach der ersten Applikation das Immunsystem massiv auf das Trägervirus reagieren, anstatt auf SARS-CoV-2-Protein. Bei der zweiten Anwendung des gleichen Impfantigens könnte diese Immunantwort auf den Vektor verstärkt werden (Booster-Effekt) und so die eigentlich gewünschte Immunantwort gegen das SARS-CoV-2-Protein überlagern.

Die Studiendetails sind im Register klinischer Studien nachzulesen.

Das russische Gesundheitsministerium hat den Impfstoff, auch unter dem Namen „Sputnik V“ bekannt, als ersten Impfstoffkandidaten am 11. August ’20 in einer Notfallzulassung freigegeben – noch bevor die Phase-3-Studienergebnisse vorlagen. Ein unübliches Vorgehen, dem viele Wissenschaftler kritisch begegnet sind.  Inzwischen läuft eine große Studie, geplant mit über 40.000 Teilnehmern.

Kurz nach Veröffentlichung der Wirksamkeit des BioNTech-Pfizer-Kandidaten wurden auch zum Gamaleya-Wirkstoff erste Studienergebnisse veröffentlicht. Zwischenergebnissen zufolge zeigte der Impfstoff laut Hersteller eine Wirksamkeit von 92 Prozent gegen Covid-19. Diese Zwischenergebnisse wurden von vielen Wissenschaftlern aufgrund der noch dünnen Datenlage als noch nicht aussagekräftig bewertet wurden (Nature-Artikel, 11. November 2020), vor allem, da sie nur 20 Fälle beinhalteten. Zum Vergleich: Biontech/Pfizer hatten zunächst ein Zwischenergebnis nach 32 Fällen geplant, nach Übereinkunft mit der US-Zulassungsbehörde FDA dann auf 62 „verlängert“. Letztendlich wurden aber für eine hohe Verlässlichkeit noch mehr Daten eingeschlossen (94 Fälle).

Am 2. Februar wurden weitere Ergebnisse im Medizinjournal The Lancet publiziert: Nach Testung an 20.000 Freiwilligen, von denen rund 15.000 den Impfstoff bekamen (und rund 5.000 ein Placebo) zeigte der Impfstoff eine Wirksamkeit von 91.6 %. Auch für ältere Menschen (bisher getestet an 2.000 Menschen über 60 Jahren) hatte er diese hohe Wirksamkeit.

Schwere Erkrankungen traten bei 45 Personen in der geimpften Gruppe auf (0,2 %) und bei 23 Personen in der Placebogruppe (0,4 %). Diese Werte gelten als selten und keiner der Fälle soll auf die Impfung zurückgeführt werden können. Es kam zu vier Todesfällen, von denen keiner mit der Impfung in Zusammenhang gebracht wird.

Das bekannte Primer-Boost-Konzept ist auch für AstraZeneca interessant. Mitte Dezember gab die britische Pharmafirma bekannt, eine Kombination ihres Kandidatens mit dem des russischen Wirkstoffs (beide beruhen auf dem Konzept der Adenoviren-Vektorimpstoffe) zu prüfen, um möglicherweise eine Studie zu planen.

Das dritte deutsche Impfstoffunternehmen, das neben BioNTech und CureVac vom Bund unterstützt wird, ist eine Kooperation aus dem Biotech-Unternehmen IDT Biologika aus Dessau, dem Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF), der Ludwig-Maximilians-Universität München, der Philipps-Universität Marburg und des Uniklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE Hamburg). Ihr Vektorimpfstoff-Konstrukt: Es besteht aus dem harmlosen, modifizierten Pockenvirus MVA als „Träger“, der an der Ludwig-Maximilian-Universität in München bereits über 30 Jahren verwendet wird. Dieses Trägervirus wird mit nicht vermehrungsfähigem Genmaterial des Coronavirus, der Gensequenz des Spike-Proteins, kombiniert.

Das Besondere der IDT-Entwicklung: Es handelt sich dabei um eine Plattform-Technologie, bei der im Prinzip jede anvisierte genetische Information unter die Kontrolle des bewährten Trägervirus gestellt werden kann. Das Basisvirus ist vollständig charakterisiert und mittlerweile an über 12.000 Personen klinisch getestet, Nebenwirkungsprofil und Immunogenität sind daher bekannt. Während mRNA-Impfstoffe keinen Vektor benötigen, wird hier genetisches Material als rekombiniertes Genmterial mit einem Trägervirus verimpft, über den man jedoch bereits sehr lange Erfahrung hat. Es kam bereits bei der Entwicklung eines Impfstoffes gegen das Mers-Coronavirus zum Einsatz. Die Technologie ist demnach für eine großtechnische Produktion bereits etabliert.

Das Konstrukt war ab Oktober ’20 in klinischer Phase I an der UKE Hamburg an ersten gesunden Probanden zwischen 18 und 45 Jahren verabreicht worden. Am 08. Januar ’21 aber gab Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf bekannt, die klinische Erprobung auszusetzen. Da die Immunreaktionen in den vorläufigen Ergebnissen unter den Erwartungen liegen würden, wolle man die Ursachen dafür finden und den Wirkstoff optimieren.

Das US-Biotechunternehmen Novavax hat einen rekombinanten Nanopartikel-Impfstoff (NVX-CoV2373; Nuvaxovid) aus einem gentechnisch hergestellten Virusantigen und einem Adjuvans auf Saponin-Basis entwickelt. Dazu wird das Spike-Protein des Virus in Insektenzellen vermehrt, aus diesen Zellen gewonnen und anschließend mit Lipidnanopartikeln kombiniert. Nach der Impfung soll unser Körper die Partikel als „echtes Virus“ erkennen und einen Immunschutz aufbauen.

Nach der ersten Phase I/II-Studie  an Probanden in Australien und USA (New English Journal of Medicine) hat der US-Konzern  Novavax im Juni 2021 die Phase-3-Daten veröffentlicht. Demnach schützt ihr Kandidat NVX-CoV2373 zu 89,7 % gegen die Alpha-Variante und zu 100 % vor mittelschwerem bis schwerem COVID-19-Verläufen. Auch bei Varianten soll noch ein hoher Schutz vorliegen (Pressemitteilung Novavax vom 30.06.21). Am 20. Dezember 2021 hat die EMA den Novavax-Impfstoff als 5. Impfstoff gegen Coronaviren zugelassen. Die zugrundeliegende Studie mit 30.000 Teilnehmern aus den USA und Mexiko zeigte, dass der Impfstoff ähnlich stark wie die zugelassenen mRNA-Impfstoffe und genauso sicher sei. Anfang November 2021 hat Indonesien den Novavax-Impfstoff als erstes Land zugelassen. Verabreicht wird er in 2 Dosen im Abstand von 3 Wochen.

Für die Produktentwicklung, Testung und Lieferung von mindestens 100 Millionen Dosen hat die US-Regierung im Rahmen des „Operation Warp Speed“ dem Unternehmen Novavax 1,6 Milliarden Dollar zugesichert. Weitere 388 Millionen Dollar stellt die internationale Impfstoff-Allianz Cepi dem Unternehmen zur Verfügung. Novavax hat für die Produktion eine Kooperation u.a. mit Emergent BioSolutions abgeschlossen. Insgesamt soll das Unternehmen so über Kapazitäten von bis zu zwei Milliarden Dosen verfügen können. Der Impfstoff kann bei 2 bis 8 °C transportiert und gelagert werden.

Der französische Pharmakonzern Sanofi nutzt u. a. frühere Entwicklungsarbeiten für einen SARS-Impfstoff aus vergangener Edipemie, um möglicherweise die Entwicklung eines SARS-CoV2-Impfstoffs zu beschleunigen. Zusammen mit der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) arbeitet Sanofi in den USA an der Technologieplattform zur Herstellung eines rekombinanten Impfstoffs mit Adjuvans, Vidprevtyn genannt. Dabei geht es um einen rekombinanten Protein-Impfstoff. Das Spike-Protein des neuen Coronavirus wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, d. h. die exakte genetische Kopie des Virus-Oberflächen-Proteins erstellt. Diese wird dann als DNA-Sequenz in ein sogenanntes Baculovirus-Expressionssystem integriert. Das daraus produzierte Antigen soll so das Immunsystem aktivieren. Das Baculovirus-Expressionssystem ist keine Unbekannte: Es wird als Grundlage für einen rekombinanten Influenza-Impfstoff genutzt, der in den USA zugelassenen ist.

GlaxoSmithKline, Impfstoff-Weltmarktführer, steuert dabei das Adjuvanz (Impfverstärker) bei. Die Kooperation wurde Mitte April bekanntgegeben.

Erste klinische Phase-1/2-Studien sind im September 2020 mit 440 Teilnehmern in den USA (NCT04537208) angelaufen, Ende Mai 2021 dann Phase 3-Studien. Der Grund für die Verzögerung sei laut der Unternehmen die – im Gegensatz zu unter 49-Jährigen – noch unzureichende Immunantwort bei älteren Menschen. Daher verbesserten sie zunächst das Konstrukt durch Konzentration der Antigene. Die Ergebnisse aus Phase 2-Studien zeigten hohe virusneutralisierende Titer sowie akzeptable Verträglichkeit und Sicherheit. Die daraufhin gestartete Phase-3-Studie soll die Wirksamkeit von zwei Varianten des Impfstoffs ermitteln: Eine ist gegen den Wildtyp des Virus gerichtet und eine gegen die südafrikanische Variante B.1.351.

Der Impfstoff von Sanofi, der im Abstand von 28 Tagen in 2 Impfdosen verabreicht wird, befindet sich seit dem 20. Juli 2021 im Rolling-Review-Verfahren der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA): Die erforderlichen Daten werden für den Zulassungsantrag nicht gebündelt abgegeben, sondern immer dann, wenn sie verfügbar sind. Aus einem Bericht zur nationalen Impfstrategie des Bundesgesundheitsministeriums vom Juni 2021 geht hervor, dass mit einer möglichen Zulassungsentscheidung im vierten Quartal 2021 gerechnet werden könnte.

Die Bezeichnung Totimpfstoff für den Kandidaten von Novavax , Nuvaxovid (NVX-CoV2373), ist ungenau. Nuvaxovid enthält künstlich hergestellte Teile des Spike-Proteins, einem Oberflächenprotein von Sars-CoV-2, mit dem sich das Virus Eintritt in die Zelle verschafft. Im Unterschied zu den mRNA- und den Vektorimpfstoffen, die den genetischen Bauplan für das Protein liefern und dieses dann erst produzieren müssen, werden bei Novavax bereits fertige Teile des Proteins injiziert. Es handekt sich um einen proteinbasierten Impfstoff, siehe dort (weiter oben).

Der COVID-Impfstoffkandidat des österreichisch-französische Impfstoffherstellers Valneva (VLA2001) besteht aus inaktivierten ganzen Viruspartikeln von SARS-CoV-2 mit hoher S-Protein-Dichte. Während die bisher zugelassenen Impfstoffe nur gegen das Spikeprotein (S-Protein) wirken, zeigten die mit dem Ganzvirus-Impfstoff von Valneva behandelten Versuchsteilnehmer auch T-Zellantworten gegen das N- und das M-Protein des Virus. Der Impfstoff enthält zwei Wirkverstärker, sog. Adjuvanzien.

VLA2001 befindet sich in Studienphase III mit über 4000 Probanden über 30 Jahren. Erste Studienangaben des Unternehmens zufolge (Pressemitteilung, 18.10.2021) soll der Impfstoff sowohl einen hohen Titer an neutralisierenden Antikörpern als auch eine gute T-Zell-Immunität hervorrufen. Letzteres würden die zwei Adjuvanzein positiv beeinflussen. Laut Unternehmen wurde der Impfstoff bei den Probanden gut vertragen, es stehen aber noch mehr Studiendaten aus.

Für eine abschließende Beurteilung stehen noch mehr Studiendaten aus. Die EU wird das Vakzin, wie die bisher zugelassen Impfstoffe auch, im Rahmen eines Rolling-Review-Verfahrens prüfen.

Der private chinesische Impfstoffentwickler Sinovac hat ebenfalls einen Totimpfstoff gegen das Coronavirus entwickelt. Bei Untersuchungen an Rhesusaffen zeigte der Impfstoffkandidat CoronaVac bereits Erfolge (Science: Gao et al., 2020).

Der Kandidat wurde ab April 2020 in Phasen I/II-Studien getestet und soll nach eigenen Angaben bei über 90 Prozent aller Probanden Antikörper gegen CoV-2 entwickelt haben. Mit einem brasilianischen immunologischen Institut (Butantan) ist Sinovac in Phase-III-Studie in Brasilien gestartet. Außerdem laufen Studien mit Tausenden Freiwilligen laufen in Indonesien und der Türkei.

In Brasilien zeigte die Studie mit rund 13.000 Probanden laut Gesundheitsbehörde in Sao Paulo eine Wirksamkeit zwischen 50 und 90 Prozent gezeigt. Bei Studien in der Türkei ergab sich vorläufigen Daten zufolge ein Schutz vor dem Coronavirus von rund 91 Prozent.

In China ist das Vakzin seit Februar 2021 zugelassen. CoronaVac ist einer der Impfstoffe, die im Notfallprogramm der chinesischen Regierung bereits Zehntausenden Menschen vor Abschluss der klinischen Studien verabreicht wurden.

Im Mai 2921 leitete die EMA ein rollierendes Verfahren zur Prüfung ein. Die WHO hat CoronaVac am 1. Juni 2021 die Zulassung erteilt. Der Impfstoff kommt mittlerweile in über 50 Ländern, darunter Chile und Botswana, zum Einsatz.

Auch der staatliche chinesische Biotechkonzern Sinopharm setzt auf zwei Totimpfstoff-Kandidaten (des Wuhan Institute of Biological Products und des Beijing Institute of Biological Products). Die inaktivierten Virusfragmente werden vom Körper als fremd erkannt und regen das körpereigene Abwehrsystem an. Das Unternehmen aus Peking hat nach eigenen Angaben bereits mehrere Impfstoffe (u.a. gegen das H1N1-Grippevirus) entwickelt, und ist mittlerweile an der US-Börse notiert.

Seit Mitte Juli 2020 hat Sinopharm in den Vereinigten Arabischen Emiraten eine Phase-III-Studie mit 15.000 Freiwilligen begonnen, auch Argentinien, Peru, Bahrain und Marokko haben Phase-III-Tests zugelassen. Sinopharm hat gleich zwei Impfstoff-Kandidaten entwickelt. Einer davon hat seit Februar 2021 eine volle Marktzulassung in China und eine Notfallzulassung in Nordmazedonien, Peru, den Vereinigten Arabischen Emiraten und Venezuela erhalten. Das zweite Vakzin hat in China, Bahrain, den Seychellen und den Vereinigten Arabischen Emiraten eine volle Marktzulassung und in vielen weiteren Ländern eine Notfallzulassung erhalten. Er wird auch im Rahmen des WHO-Covax-Programms verimpft, das ärmere Länder mit Impfstoff versorgen soll.

Die Sinopharm-Impfstoffe gehören zum Notfallprogramm in China, in dessen Rahmen Zehntausende Menschen vor Abschluss der klinischen Studien geimpft wurden.

Das zur staatlichen China National Pharmaceutical Group gehörende Unternehmen setzt mit seiner Impfstoffmethode mit den Totimpfstoffen im Wesentlichen auf eine lang bewährte Technologie. Der Nachteil diese Technologie liegt meist in einem oft nötigen Impfstoffverstärker-Einsatz sowie begrenzter Produktkapazität.