Bilder: © yurigravity.com

Zehn Kubikzentimeter große Boxen, gefüllt mit menschlichen Zellen, versorgt mit einer Nährstofflösung – in 400 Kilometer Höhe. Der deutsche Astronaut Matthias Maurer begleitet die Forschungs-Racks auf der Internationalen Raumstation ISS. Mit an Bord: über 100 Experimente, darunter 35 mit deutscher Beteiligung. So haben die Berliner Charité und Gothe-Universität Frankfurt Zellkukturen auf die ISS geschickt. Sie sollen Aufschlüsse über molekulare und zellphysiologische Details im menschlichen Immunsystem und der Muskulatur unter Mikrogravitation geben. Also nahezu ohne Einflüsse der Schwerkraft.

Yuri – genau: Der Name des Start-ups ist angelehnt an Juri Gagarin, dem ersten Menschen im All. Nicht weniger spannend lesen sich die Angebote des Unternehmens am Bodensee um die Gründer Maria Birlem, Christian, Bruderrek, Philipp Schulien und Mark Kugel: Als Weltraum-Ingenieure und Technologiemanager ermöglichen sie mit yuri kommerzielle Forschung in Schwerelosigkeit – auf Parabelflügen, Raketenflügen und der ISS.

Zahlreiche wissenschaftliche Erkenntnisse lassen sich nur gewinnen, wenn Experimente der Schwerkraft entfliehen. Und es gibt Fluchtmöglichkeiten: Falltürme, Zero-G-Parabelflüge und Forschungsraketen schalten die Schwerkraft sekunden- oder minutenweise herunter. Oft ist dies bereits ausreichend, um die Eigenschaften von biologischen Systemen oder Werkstoffmaterialien genauer zu analysieren, als es im Labor möglich ist. Für längere Experimente greift yuri auf die ISS zurück. Das 2019 gegründete Start-up hat seinen Head Quarter in Meckenbeuren, unweit von Airbus und ZF Friedrichshafen. Es ermöglicht großen wie kleinen Unternehmen und Forschungseinrichtungen Experimente in Mikrogravitation, und verspricht schneller und erschwinglicher als in bisherigen Missionen zu sein. Einige Experimente kann yuri mit dem eigens entwickelten Klinostaten dann sogar auf der Erde ausführen.

Die Weltraumforschung ist Treiber vieler Innovationen: von Stress- und Hirnforschung, Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen, Immunkrankheiten oder Entstehung von Tumoren bis hin zu Materialwissenschaften und Mikroelektronik. In der Biomedizin und Biotechnologie erhofft man sich, durch neue Erkenntnisse sowohl auf Gen- als auch Zellebene innovative Ansätze zu entwickeln. Das Spektrum? Nicht weniger unendlich: Es reicht von Grundlagenforschung bis hin zu individuellen, personalisierten Therapien.

Proteinforschung: Schwerkraft-freie Umgebung ermöglicht den Blick ins Detail

Viele Zellen bzw. Zellbestandteile wie Proteine sind außerhalb ihrer natürlichen Umgebung instabil. Sie zerfallen im Labor schnell und erschwert die Analyse ihrer Struktur, Funktion und den Kontakt mit anderen Zellbestandteilen. Hier kommt die Mikrogravitation ins Spiel: Dort, wo sich Schwerkraft und Zentrifugalkraft infolge der Orbitbewegung fast aufheben, sind detailgenaue Darstellungen möglich. Während auf molekularer Ebene die Expression von Genen abläuft, ist die Funktion der Genprodukte – der Proteine – durch ihre hochspezifische räumliche Struktur bestimmt. Erst wenn Proteine spezifisch gefaltet vorliegen, können sie ihre Funktion erfüllen.

Die Analyse der Proteinstruktur ist zur Klärung der Wirkweise und Zusammenhänge im biologischen System essenziell. Und ebendiese komplexe Struktur zerfällt naturbedingt schnell. Abhilfe schafft hier eine gravitationsarme Umgebung, denn hier gibt es weder Ablagerungen noch Konvektionen. Dies macht Kristallisationsexperimente möglich, wie sie auf der Erde nur schwer realisierbar sind. Die genaue Kenntnis der räumlichen Struktur hilft, Funktionen und Eigenschaften besser zu verstehen, um z. B. pharmazeutische Anwendungen zu entwickeln. Auf ihrer Reise in eine gravitationsarme Umgebung erfahren die Zellen zunächst noch einen ordentlichen Kälteschock. So bleiben sie durch Kryokonservierung unter flüssigem Stickstoff vital.

Networking losgelöst – Zellforschung ohne Schwerkraft

Networking auf Zellebene ist ein riesiges Thema. Wenn man bedenkt, welch riesiges Netzwerk unser Körper darstellt, ist das starke Interesse an den Zellverbindungen nur allzu logisch: 100 Billionen Zellen bilden als Haut- und Nervenzellen ein Gewebe oder als Körperzellen Organe. Sie fließen als Blutzellen durch Arterien, Venen und Kapillaren. Als Immunzellen jagen sie nach fremden und schädigenden Stoffen. Das alles geschieht nicht isoliert: Jede einzelne Zelle nimmt ihre Umgebung, um ihre Funktion ausführen zu können. So können unreife Zellen durch „Abtasten“ und „Ziehen“ an Oberflächen taktil erkennen, ob die Umgebung hart oder weich ist und sich in eine entsprechende Zelle, z. B. Knochenzelle, ausdifferenzieren. Durch eine genaue Kenntnis über diese Vorgänge könnte man beispielsweise spezifisch Stammzellen zum Wachstum anregen.

Eine weitere Kontaktmöglichkeit sind Zellmembran-Proteine, die Oberflächenrezeptoren. Docken an den Rezeptoren kleine Moleküle an, werden chemische Signale ins Zellinnere geleitet. Klar, Signale bleiben nicht unerkannt: Sie veranlassen die Zelle zu weiteren Aktionen, wie etwa das An- und Ausschalten von Genen. Dies ist beispielsweise für die Krebsforschung interessant.

Und was passiert beim Andockprozess des Coronavirus Sars CoV-2 an die Zelle? Genau hier sind Strukturanalysen wertvoll, u. a. zur Andockstelle des Virus-Oberflächenproteins an die Wirtszelle – mit Fokus auf die Spaltstelle. So könnte man die verschiedenen Faltungen, die das Spike-Protein kurz vor Eintritt in die Zelle durchmacht, besser darstellen – als Ansatz für eine möglichen Therapie.

Ein weiterer Aspekt liegt auf der Osteoporose-Forschung. Astronauten erfahren im Laufe ihres Weltraum-Aufenthalts einen Knochen- und Muskelabbau. Solche Missionen bieten die einzigartige Situation, die Rolle der Schwerkraft und der Belastung auf Knochen bzw. deren Abbau genau zu untersuchen. Die Weltraumtechnik ermöglicht einen Einblick in die knöcherne Mikroarchitektur. Denn schließlich ist selbst im Erwachsenenalter das Skelett ständig im Werden, es findet ein permanenter Umbau statt. Es geht also nicht um eine simple und oft hinterfragte Knochendichtemessung, sondern um Aufschluss der strukturellen Integrität auf zellulärer Ebene, die für die Festigkeit des Knochens entscheidend ist.

Die Gründer von yuri microgravity in Meckenbeuren (© yurigravity.com)

Geschwächtes Immunsystem im Weltall – als Simulationsobjekt

Ein noch immer nicht komplett gelöstes Rätsel ist das Immunsystem. Neue Zusammenhänge kann die Analyse der Blutzellen von Astronauten ans Licht bringen. Denn das Immunsystem wird unter Weltraumbedingungen geschwächt. So ist quasi ein Simulationsobjekt möglich.

Antworten auf spannende Fragen kann man so vielleicht näherkommen. Lassen die Erkenntnisse über die beeinträchtigte Immunfunktion in Schwerelosigkeit auf generelle Ursachen der Immunschwäche rückschließen? Auch in der Umweltmedizin können Immun-Testsysteme unter Mikrogravitation genutzt werden. Welche Umweltproben und -analysen haben einen schädigenden Einfluss auf das Immunsystem? Dazu lassen sich z. B. Experimente mit Miesmuschel-Zellen unter Mikrogravitation heranziehen. Mit einem entscheidenden Vorteil: Tierversuche könnten so vermieden werden, wie sie sonst bei vielen toxikologischen Untersichungen vorgenommen werden.

Biologische Systeme und neue Oberflächen

Die Schwerelosigkeit dient nicht nur der Analyse von biologischen Systemen, sondern auch als Mittel zum Zweck: Schwerelose Viren als molekularbiologische Vehikel sind stärker infektiös. So lässt sich genetisches Material in Zellen effeltiver einschleusen, die Genexpression beeinflussen und die Resultate daraufhin analysieren.

Auch biologische Oberflächen können ins Visier genommen werden. Dazu wird die Stressantwort von Bakterien untersucht, die im Weltraum hoch ist. Mithilfe speziell entwickelter antimikrobieller Kontaktkatalysatoren lassen sich Oberflächen beschichten, die gefährliche Biofilme aus Bakterien, Pilzen oder anderen Mikroben zerstören. Werden die Grenzen der zugrunde liegenden Metalltechnologie durch Forschung in Schwerelosigkeit durchbrochen, könnten sich so neuartige Anwendungen im Hygienebereich ergeben, z. B. in Krankenhäusern oder der Klimatechnik.

Living in a box – Das Labor in Schachtelgröße

Das Start-up yuri ermöglicht es Forschern, Auswirkungen der Schwerkraft-freien Umgebung auf Zellen, Werkstoffe und Pflanzen zu analysieren. Der Raum dazu? Schwindelfreie Kästchen, in Größe eines Smartphones. Unter Anleitung von yuri können so z. B. bestimmte Gewebe auf ein Gitternetz fixiert oder Zellkulturen im Miniaturformat angelegt werden. Die Forschungskammer wird mit minituarisierter Pumpe und Tanks für die Nährstoff- und Fixierlösung der Zellen angeschlossen. Für ein Experiment auf der ISS müssen im Idealfall die Astronauten die Forschungsboxen nur in eine Plattform stecken, um die Experimente automatisch ablaufen zu lassen. Was auch immer untersucht werden soll, es reist angepasst modularisiert in den Forschungsschränken auf der ISS, in Raumkapseln, in Raketen bei Suborbitalflügen oder bei Parabelfügen.

Cellbox, Forschungskästchen von yuri microgravity – bereit zum Abheben (© yurigravity.com)

Als Forscher ohne Schwerkraft dabei – von Falltürmen, Parabelflügen bis zur ISS

Als Auftragsgeber und Forscher wäre man am liebsten selbst dabei. Den Traum eines ISS-Astronauten mag man gerne weiterträumen, eine Versuchsbegleitung ist dennoch möglich: Bei Fallturm-Experimenten oder sogar auf Parabelflügen in einem 20-sekündigen Sturz auf den Boden. Das Freefall-Experiment wird dann gleich mehrmals hintereinander ausgeführt. Ohne langes Anstehen.

Sicher, viele Experimente erfordern eine deutlich längere Dauer der Mikrogravitation. Sie lässt sich mit suborbitalen Raumflügen erreichen, bei denen eine Rakete bis an die Grenzen des Weltraums in über 100 km Höhe gestartet wird und anschließend zur Erde zurückfällt. Da die Dauer mit fünf bis zehn Minuten noch immer vergleichsweise kurz ist, ermöglicht yuri den orbitalen Raumflug in der Umlaufbahn durch die ISS. Mit seiner Expertise kürzt yuri Zertifizierungsschleifen ab: Das Unternehmen stellt Versuchsaufbauten und Plattformen zur Verfügung, kümmert sich um administrative Vorgänge – und macht letztendlich Startslots frei. So soll der meist mehrere Jahre dauernde Prozess vom Kickoff bis zum Start im Idealfall auf 6 Monate verkürzt und Kosten minimiert werden.

Was auch immer erforscht werden mag – sicher wird man nicht wie einst von Juri Gagarin hören „Ich weiß nicht, wer ich bin: der erste Mensch oder der letzte Hund im Weltall“. Aber vielleicht, dass gerade die erste Entdeckung eines wertvollen Materials oder biologischen Vorgangs gemacht worden ist.

Den Fachartikel für BIOPRO Baden-Württemberg finden Sie hier: Senkrechtstart in der Schwerelosigkeit – ein Start-up ermöglicht kommerzielle Forschungsexperimente im All

(Beitrags-Startbild: © yurigravity.com)

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Das große Ziel in der Corona-Pandemie ist die Immunität der Bevölkerung gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2. Im Fokus liegt hier eine erfolgreiche, flächendeckende Impfung. Dabei soll ein weitgehend vollständiges Anwerfen des Immunsystems erreicht werden, als ausgewogene Immunantwort.

Zum einen sollen für eine gute Immunantwort neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an die Viruspartikel binden und sie daran hindern, eine Zelle effektiv zu infizieren. Auch weitere bindende Antikörper sollen auf den Plan rücken, etwa solche, die sich gegen bestimmte Oberflächen-Molekülbereiche richten. Zum anderen geht es um zelluläre Immunität. Und hier ist die Balance besonders wichtig: Das Zusammenspiel in der T-Zell-Aktivierung mit T-Helferzellen, T-Killerzellen, regulatorischen und Gedächtniszellen sowie Botenstoffen (Interferon) muss passen. Denn schließlich wünscht man sich, eine Infektion durch das neue Coronavirus effektiv zu vereiteln bzw. die Schwere einer Erkrankung stark abzumildern.

Vor allem mRNA-Impfstoffe rücken dabei in den Fokus. Sie haben entscheidende Vorteile: Während bei Totimpfstoffen mit abgetöteten Erregern das Immunsystem nicht immer vollständig aktiviert und die Balance auf T-Zell-Ebene nicht immer ausgewogen sein kann, ist durch mRNA-Impfstoffe eine weitgehend umfassende Immunantwort möglich. Zudem wird die Impfstoff-RNA schnell abgebaut, sodass keine Rückstände im Körper verbleiben. Lebend-Impfstoffe mit abgeschwächten Erregern bewirken zwar meist eine gute Immunantwort, jedoch sind Entwicklungs- und Herstellungsverfahren eher aufwendig. Dagegen lassen sich mRNA-Impfstoffe relativ einfach und kostengünstig herstellen, sobald ein gutes Konstrukt gefunden ist: Denn anders als bei herkömmlichen Vakzinen muss es nicht erst mühsam in Kultur herangezüchtet und inaktiviert werden. Vielmehr wird nur die Bauanleitung des Antigens produziert. Der menschliche Körper wird so selbst in die Lage versetzt, die spezifischen Proteine herzustellen. Mit dem Auftrag, eine gezielte Immunantwort auszulösen.

Elegante Konstrukte

Elegant sind genetische Impfstoffe, die die Baupläne für das Oberflächenprotein (wie das Spike-Protein oder Teile davon) des neuen Coronavirus enthalten. Im Körper verimpft, können die Baupläne in den Zellen von unseren Proteinfabriken (Ribosomen) abgelesen werden. Somit werden die entsprechenden Virusproteine vom Körper selbst hergestellt. RNA-Impfstoffe haben gegenüber DNA-Impfstoffen einen Vorteil: RNA-Moleküle verbleiben im Zellplasma und bergen nicht das unkalkulierbare Risiko, in das Wirtsgenom eingebaut zu werden. Auch können Zellen RNA nicht in DNA umwandeln, da der menschliche Körper keine Enzyme dafür besitzt. Retroviren wie HIV haben zwar solche Enzyme (sogenannte Reverse Transkriptasen), diese können aber spezifisch nur die eigene Virus-RNA ablesen.

Es gibt noch einen weiteren interessanten Aspekt, den aktuell Wissenschaftler bei Untersuchungen zur Sinusvenenthrombose beschrieben haben (preprint): Da mRNA im Zytosol übersetzt und die Spike-Proteine dort anschließend modifiziert werden, findet kein sogenannter Spleißvorgang statt. Denn dieses Herausschneiden von Abschnitten geschieht nur im Zellkern. Im Gegensatz zu Vektorimpfstoffen existiert bei mRNA-Wirkstoffen somit keine Gefahr unerwünschter kürzere Proteinvarianten, die in löslicher Form in sehr seltenen Fällen Nebenwirkungen verursachen könnten.

Die Technologie verspricht, vergleichsweise sicher zu sein, da der Impfstoff keine fremden Virusbestandteile enthält. Und sie erlaubt eine gewisse Flexibilität: Denn der Impfstoff lässt sich sehr schnell an das Genom eines Erregers anpassen.

Und die Hürde? Das Molekül mRNA ist von Natur aus instabil und wird relativ schnell abgebaut. Als Medikment generell gut, könnte man meinen, so müsse man sich nicht um die Entsorgung im Körper Gedanken machen. Allerdings muss das Biomolekül überhaupt erst in die Wirtszelle gelangen. Dort angekommen, müssen sie der Proteinfabrik, den Ribosomen, auch lange genug zur Verfügung stehen, damit das Protein im ausreichenden Maß gebildet werden kann.

Entscheidende Kenntnisse über die Wirkung des RNA-Moleküls erlangte aber bereits in den 90er-Jahren die Wissenschaftlerin Katalin Kariko an der Universität Pennsylvania in den USA. Hatte man lange nicht an ihre Forschung geglaubt, haben die von ihr entdeckten Zusammenhänge zwischen mRNA und Immunreaktion inzwischen einen Weg aus der Covid-19-Pandemie bereitet: Ihre Entdeckungen zur modifizierten mRNA führten zu den Impfstoffen, die BioNTech aus Mainz und Moderna aus Massachusetts entwickelt haben. Auch das Tübinger Unternehmen CureVac beschäftigt sich seit über 20 Jahren intensiv mit diesem Biomolekül und hat eine Entdecker- und Vorreiterrolle in der Entwicklung der mRNA-Technologie eingenommen, die auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten vielversprechende Ansätze findet.

Das Grundrezept

Im Grunde benutzen alle mRNA-Entwickler die gleiche Zutat: den Code eines bestimmten Proteins. In diesem Fall den Code eines Oberflächenproteins des neuen Coronavirus, dem Spike(S)-Protein, oder Teile davon. Hier kommt der erste Grund für die schnelle Impfstoff-Entwicklung zutage: Aufgrund bekannter Daten der genomischen Sequenz verwandter Coronaviren (MERS, SARS-1) konnte die komplette DNA-Sequenz des neuen Coronavirus bereits im Januar 2020 entschlüsselt werden. Das neue Coronavirus unterscheidet sich nur in wenigen Bereichen von seinen Verwandten. Man kannte von diesen nahe verwandten Coronaviren bereits das Spike-Oberflächenprotein, das an die Wirtszelle bindet und das durch Antikörper gut angreifbar ist. Ohne dieses Vorwissen hätte es Jahre gedauert, das angreifbare Target zu finden.

Das Ziel bei der Entwicklung des Konstrukts? Die künstlich hergestellte RNA (z. B. für das komplette Spike-Protein) soll von der körpereigenen zellulären Maschinerie in Protein übersetzt werden. Damit reiht sich die künstlich hergestellte RNA ein in die zahllosen, natürlich vorkommenden RNA-Molekülen in unseren Zellen, die von den Ribosomen übersetzt und im Zytosol nachträglich gespalten und modifiziert werden. Die entstandenen Häppchen des Spike-Proteins werden dann auf der Zelloberfläche dem Immunsystem präsentiert, was eine Immunreaktion in Gang setzt. So wird eine natürliche Infektion durch SARS-CoV-2 nachgeahmt.

Die Herstellung der mRNA

Im Labor lässt sich zunächst der DNA-Strang des Spike-Proteins anhand der Anfang des Jahres ermittelten Sequenz künstlich herstellen. Die DNA dient als Schablone, von der die mRNA* erstellt wird. Das instabile Biomolekül muss nun stabilisiert werden. An dieser Stelle kommen die Feinheiten der Rezeptur ins Spiel, die Hersteller-eigen sind. Zusammen stellt dies mit weiteren Aufbereitungsschritten ihre Kernkompetenz dar. Auch wenn die Hersteller vom gleichen Bauplan ausgehen, baut jeder auf seine Erfahrungen mit seiner Plattform-Technologie. So setzen BioNTech und Moderna für ihre COVID-Kandidaten chemisch modifizierte Nukleotide** ein, die vor frühzeitiger Erkennung und Inaktivierung der fremden RNA durch Immunzellen schützen sollen. CureVac hingegen hat bisher  auf natürliche mRNA gesetzt und auch den COVIS-Impfstoff der zweiten Generation auf dieser Basis optimiert. Der Fokus liegt hier im Baukasten der RNA: im Aufbau und Anordnung der Codons, also des Tripletts aus drei aufeinanderfolgenden Nukleotiden.

Einige Grundprinzipien zur Herstellung der mRNA sind in der nachfolgenden Tabelle genannt, die von den Herstellern individuell und auch leicht abweichend verfolgt werden.

Fertig. Zumindest der mRNA-Strang. Doch wie bekommt man ihn in die menschliche Zelle? Anders als sogenannte Vektorimpfstoffe (z. B. der Impfstoff von AstraZeneca), die Trägerviren als „Transporter“ nutzen, setzen mRNA-Impfhersteller auf Nanopartikel. Understatement ist hier gefragt, schließlich sollen diese Hüllbläschen keinen Alarm des Immunsystems auslösen. Deshalb ähneln sie der Zellmembran: Meist handelt es sich um Lipidnanopartikel (LNPs), winzig kleine Tröpfchen aus fettartigen Substanzen. Sie umschließen die RNA und schützen sie so vor Enzymen. Selbst wenn Fresszellen einige Lipidnanopartikel verdauen, verschmelzen genügend Partikel mit der Zellmembran und geben in der Zelle (Muskelzellen, Immunzellen) ihren Inhalt, die RNA, frei.

Eine Gratwanderung: Die Ladung der Nanopartikel an den Außenschichten muss positiv genug sein, um die negativ geladenen RNA an sich zu binden, zu umhüllen und um mit der negativ geladenen Zellmembran zu fusionieren. Anschließend, in der Zelle, müssen die Nanopartikel die RNA aber auch wieder „loslassen“. Hier hat jeder Hersteller seine eigene Formulierung, die auch einen Effekt auf die Temperaturstabilität haben kann. Die häufig verwendeten lipidhaltigen Bestandteile selbst sind jedoch etablierte pharmazeutische Hilfsstoffe, von denen bereits umfangreiche Toxizitätsprüfungen durchgeführt wurden. Studien haben gezeigt, dass die Lipidnanopartikel nicht zellschädigend (zytotoxisch) sind und von ihnen keine Gefahr für den menschlichen Körper ausgeht.

Im Fokus: Sicherheit

Generell gilt: Neben der Wirksamkeit ist immer auch die Sicherheit zu belegen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat die Anforderungen für die Zulassung von Coronavirus-Impfstoffen verschärft: Demnach muss zwei Monate lang bei der Hälfte der Probanden einer Impfstoffstudie eine Wirkung beobachtet werden. Diese 2-Monats-Frist startet gemäß FDA ab Verabreichung der letzten für eine Immunisierung nötige Impfdosis. Dabei muss die Datenlage über Nebenwirkungen und Infektionen unter den Probanden präzise dargelegt werden.

Im Zuge der Studien muss untersucht werden, welche Effekte eine Dosis mRNA im Körper auslöst. Wie lange bleibt sie im Körper? Könnte das Biomolekül noch weitere Prozesse im Körper anstoßen? Die Angst, dass sich RNA ins Genom integrieren könnte, ist rein von der Natur des Biomoleküs ausgeschlossen: Die einzelsträngige RNA ist anders aufgebaut als doppelsträngige DNA und RNA kann nicht durch die Kernmembran in den Zellkern gelangen. Viele der genannten Fragen zur mRNA-Technologie wurden schon lange vor der COVID-19-Pandemie in Studien unter die Lupe genommen und die Ergebnisse publiziert. Seit über 20 Jahren wird dazu an Tieren und an Zellen im Labor geforscht, einige Wirkstoffe wurden auch bereits am Menschen getestet, wie etwa der Tollwut-Impfstoff von CureVac (Lancet, 2017). Die Wirkstoff-mRNA wird – wie jede andere mRNA in unserem Körper auch – nach ihrem Ablesevorgang sehr schnell abgebaut. Es ist eher eine Herausforderung, sie in eine Zelle zu schleusen und lange genug stabil zu halten, wie in etlichen Studien untersucht und veröffentlicht worden ist (z. B. Nature, 2018). Die Prüfung auf Sicherheit schließt ebenso die der Verpackungshülle, der Lipid-Nanopartikel, ein. Dies wird auch vom Paul-Ehrlich-Institut geprüft. Demnach sollen die Fettkügelchen im Körper ähnlich wie mit der Nahrung aufgenommene Fette behandelt werden, d.h. in ihre Bestandteile zerlegt, verarbeitet und abgebaut werden.

Potenzielle späte Nebenwirkungen können – wie bei jeder anderen Impfstoffentwicklung, auch gegen andere Erreger – zwar zum jetztigen Zeitpunkt nicht abgesehen werden. Dazu bräuchte man Jahrzehnte. Die bisherige Datenlage, Art der Herstellung ohne Fremderregerbestandteile, Natur der mRNA, lange Erfahrung mit der Technologie und auch vergleichsweise hohe Probandenzahl stimmen Wissenschaftler jedoch durchweg positiv.

Schnelle Entwicklung – vorschnelle Rückschlüsse

Bei all dem Vorwissen der Technologie seit über 20 Jahren mag man sich fragen, warum noch kein Medikament auf mRNA-Basis entwickelt wurde. Und warum jetzt beim COVID-19-Impfstoff in solch einer Rekordzeit? Sehr schnell lassen sich Rückschlüsse ziehen, dass dies zulasten der Sicherheit gehen könnte. Zunächst einmal muss man berücksichtigen, dass das Virusprotein ein relativ einfaches Antigen darstellt und gut hergestellt werden kann – verglichen zur Herstellung von mRNA-Konstrukten gegen einige andere Erreger oder gar zur Krebstherapie. Gerade bei Krebserkrankungen spielen viele Proteine eine Rolle und die Entwicklung ist entsprechend komplizierter.

Für die schnelle Entwicklung der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 gibt es einige Gründe:

• Rohdaten: Im Gegensatz zu unbekannten Viren konnte man bei SARS-CoV-2 aufgrund vorhandener Sequenzdaten der verwandten Viren SARS und MERS das genetische Konstrukt sehr schnell entwickeln. An diesem Virustyp forscht man schon Jahrzehnte und kennt daher die angriffsempfindliche Stelle, das Spike-Protein, die man sonst über Monate bis Jahre suchen müsste. Auch die Faltung des Proteins war in Grundzügen bekannt.
• Konstrukt: Die genannten bekannten Daten über das Spike-Protein bzw. ihrer zugrunde liegende RNA sind in die mRNA-Plattform eingeflossen: Die jahrelange Erfahrung mit der mRNA-Technologie dient als Grundlage für die Erstellung des neuen Konstrukts, das in präklinischen Studien getestet wird/wurde. So konnte die sonst übliche Zeit für Produktentwicklung und präklinische Testung von 2 bis 4 Jahren auf wenige Monate reduziert werden.
• schnelle Methode: Keine langwierige Zellkultur oder Produktion in Hühnereiern (wie beim Influenza-Impfstoff), sondern schnelle synthetische Produktion, die zudem schnell anpassbar ist.
• Rückenwind: Staatliche Anreizmechanismen senken das finanzielle Risiko, das sonst Pharmakonzerne allein tragen. Somit sind simultane, statt hintereinander geschaltete Schritte möglich. Wenn sonst eine Entwicklung 10 Jahre dauert, bedeutet dies nicht, dass 10 Jahre geforscht und getestet wird. Zwischendurch gibt es immer wieder Stopps aufgrund fehlender Finanzierungsrunden. Dazu müssen auch Anträge geschrieben und Bewilligungen abgewartet werden.
• Anzahl der Probanden: Die beispiellose Pandemie hat unzählige Freiwillige in Kürze hervorgebracht – eine Rekrutierung von Probanden bei anderen Produktentwicklungen benötigt meist eine Menge Zeit. Nach der Zulassung hat sich so auch die Möglichkeit ergeben, potenzielle Nebenwirkungen bei einer großen Zahl an Impfungen festzustellen. Für andere Impfstoff- und Arzneimittelverabreichungen würde es über Jahre bis Jahrzehnte hinweg dauern, um auf solche Erfahrungen und Datenmenge zu kommen. Schon allein deshalb ist der Impfung mit zugelassenen Corona-Impfstoffen äußerst transparent.
• Studienzentren: Statt, wie sonst üblich, einzelne Schritte hintereinander laufen zu lassen, findet bei COVID-19 eine Parallelisierung der Studienzentren weltweit statt, hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen. Somit lassen sich viele Erkenntnisse früher gewinnen.
• COVID-Behörden auf der Überholspur: Behörden prüfen und bewerten Anträge zu COVID-Impfstoffen primär – vor allen anderen Anträgen – und das mit erheblich aufgestockten Ressourcen. Sie ermöglichen auch, Studienphasen zusammenzulegen. Zusätzlich findet oft eine fortlaufende Datenübermittlung der Studien an Kontrollbehörden statt, sodass sie fließend geprüft und mit Experten bewertet werden können.
• Risikobereitschaft: Die Hersteller sind bereits zu einem Zeitpunkt in Produktion gegangen, zu dem noch lange nicht klar war, ob ihr Impfstoff in greifbare Nähe der Zulassung gelangt. So kann im Fall einer Genehmigung sehr viel Zeit gespart werden und direkt mit dem Impfen begonnen werden.

In der Fachzeitschrift Nature findet man eine übersichtliche Grafik, wie in der Corona-Pandemie die Entwicklungszeit eines Impfstoffs von rund 15 Jahren auf 10 Monate bis 1,5 Jahre reduziert werden kann.

Die mRNA-Impfstoff-Entwickler

Es gibt es immer mehr Klarheit über neue Potenziale in der Impfstoffentwicklung und Impfstrategie gegen jegliche Virusinfektionen – mit dem besten Zeitpunkt jetzt. Zudem kann das Potenzial mRNA-Technologie auch in der Krebsmedizin und Therapie seltener Krankheiten besser anerkannt und zukunftsweisend werden.

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Passend zum Thema Coronavirus-Impfstoffe:

Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?

Impfung und Immunisierung bei COVID-19

Coronaviren enttarnt – unser Immunsystem als Inspektor

Der Beitrag COVID-19: mRNA-Impfstoffe – Was macht sie so besonders? erschien zuerst auf Redaktion Text Idee.

(Foto: © alexeynovikov/Depositphotos.com)

Weltweit ringen Pharmakonzerne, Universitäten und Forschungsinstitutionen mit rund 300 Impfstoff-Kandidaten um den Beweis eines wirksamen Schutzes vor Coronavirus-Infektionen. Mehr als 130 klinische Prüfungen sind bereits angelaufen (aktualisierte Karte: WHO). Die mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna werden weltweit verimpft, z. T. bereits als Booster-Impfung. Neben den neuartigen mRNA-Impfstoffen befinden sich Vektor-Impfstoffe des britisch-schwedischen Unternehmens AstraZeneca und des US-Pharmariesen Johnson & Johnson in der Impfkampagne. Und es gibt einen weiteren Anwärter: Für den ersten Corona-Totimpfstoff, ein Protein-basiertes Vakzin des US-Pharmakonzerns Novavax, ist die EU-Zulassung beantragt.

→ zum Überblick: COVID-19-Impfstoffe

Schutz durch Coronavirus-Impfstoffe – weltumspannendes öffentliches Gut

Grundvoraussetzung ist, dass der Nutzen und die Sicherheit eines Impfstoffs höher sind als das Risiko durch Erkrankungen und verbleibende Organschäden einer SARS-CoV-2-Infektion.

Die Phasen der Impfstoffentwicklung und Wirkweisen

Der Traum eines guten Impfstoffs? Ganz klar: Ein komplettes Anwerfen des stark ineinander vernetzen Immunsystems, das neuralisierende und bindende Antikörper auf den Plan rückt, B- und T-Zellen aktiviert, Gedächtniszellen ausbildet, Makrophagen (Fresszellen) aktiviert sowie Enzyme und bestimmte Botenstoffe (Zytokine, z. B. Interferone u.a. Interleukine) ausschütten lässt. Auf Kaskadenwegen kann so eine Abwehrreaktion in Gang gesetzt werden.

Der komplexe Zusammenhang im Immunsystem – eine Übersicht

Die Immunantwort findet auf verschiedenen Wegen statt.

Rückenwind zur schnellen Impfstoffentwicklung

Gleich zu Beginn im Januar 2020 konnte das genetische Konstrukt aufgrund bekannter Sequenzdaten des verwandten Virus SARS schnell erstellt werden. Auch kann auf bekannten Impf-Rohkonstrukten als Basis mit bekannter Datenlage aufgebaut werden. Und neben den simultan getesteten Studienzentren, bei denen u.a. auch hohe Inzidenzregionen früh eingeschlossen werden, finden bei vielen Projekten inzwischen fortlaufend Datenübermittlungen an Kontrollbehörden statt, die diese Studien primär und mit erheblich aufgestockten Ressourcen abhandeln und mit Experten bewerten.

Durch staatliche Anreizmechanismen, allem voran aus der EU sowie USA, wird das finanzielle Risiko nicht allein auf Pharmakonzerne gelenkt. Stattdessen können die sonst zögerlichen, jahrelangen hintereinandergeschaltenen Schritte der Impfstoffentwicklung parallelisiert werden.

Zudem fanden sich durch die beispiellose Pandemiesituation – verglichen zu anderen Arzneimittelentwicklungen – sehr viele Probanden in kürzester Zeit. Somit konnten groß angelegte klinische Studien in vergleichbar kurzer Zeit realisiert werden. Nach der Zulassung hat sich so auch die Möglichkeit ergeben, potenzielle Nebenwirkungen bei einer großen Zahl an Impfungen festzustellen. Für andere Impfstoff- und Arzneimittelverabreichungen würde es über Jahre bis Jahrzehnte hinweg dauern, um auf solche Erfahrungen und Datenmenge zu kommen. Schon allein deshalb ist der Impfung mit zugelassenen Corona-Impfstoffen äußerst transparent.

Überblick über bedeutende COVID-19-Impfstoffe und Entwickler

→ mRNA-Impfstoffe
→ Vektor-Impfstoffe
→ Proteinbasierte Impfstoffe
→ Totimpfstoffe

1.) mRNA-Impfstoffe

In der Pandemie-Eindämmung wird ihnen eine entscheidende Rolle zugeschrieben: mRNA-Impfstoffe. Dabei dreht es sich um das Biomolekül Ribonukleinsäure, das Körperzellen anweist, Proteine zu produzieren: in diesem Fall Oberflächenproteine des neuen Coronavirus bzw. Teile davon. Der Körper erkennt diese virusähnlichen Proteine als fremd und kann so eine Immunantwort gegen das Coronavirus auslösen. Der Vorteil der Verwendung von RNA gegenüber DNA ist, dass sich dieses Biomolekül nicht in das Genom integriert.

Ausführlicher Artikel zu mRNA-Impfstoffen: mRNA-Impfstoffe – Was macht sie so besonders?

BioNTech / Pfizer

Moderna

CureVac

Johnson & Johnson (Pharmaunternehmen Janssen)

Gamaleya

IDT Biologika

3.) Proteinbasierte Impfstoffe

Proteinbasierte Impfstoffe enthalten als Impfantigen virale Proteine. Dazu werden bestimmte Zellen in Zellkultur gentechnisch mit dem gewünschten Gen für das virale Protein ausgestattet. Das in großen Mengen produzierte Protein (Antigen) wird anschließend isoliert und aufgereinigt. Nach Impfung werden sie in bestimmten Zellen unseres Immunsystem, den Antigen-präsentierenden Zellen, aufgenommen, in Stücke zerteilt und diese „Häppchen“ dem Immunsystem präsentiert. Dies löst eine entsprechende Immunantwort aus, die allerdings nicht immer ausreichend stark ist, sodass oft Impfverstärker (Adjuvanzien) zugesetzt werden. Dazu muss dann die Verträglichkeit auch des Adjuvanz genauestens untersucht werden. Nebenwirkungen wie lokale Entzündung können provoziert werden.

Proteinimpfstoffe kennt man bereits: So gibt es den Hepatitis-B-Impfstoff, der Hepatitis-B-Oberflächenantigen enthält, oder den HPV-Impfstoff, der als Antigen L1-Proteine verschiedener Typen des humanen Papillomavirus beinhaltet. Wie bei mRNA-Impfstoffen oder Vektorimpfstoffen auch, wird das Antigen bei Proteinimpfstoffen gentechnisch hergestellt.

Novavax

Sanofi / GlaxoSmithKline (GSK)

Es gibt noch weitere proteinbasierte Impfstoffprojekte, wie z. B. in Kuba (Name der Impfstoffkandidaten: „Soberana“), die sich in den klinischen Phasen befinden, und als Versogung eigener sowie bestimmter weiterer Länder dienen.

4.) Totimpfstoffe

Totvakzine enthalten abgetötete, nicht mehr vermehrungsfähige Krankheitserreger bzw. Teile davon. Der Proten-basierte Impfstoff von Novavax ist im engeren Sinne ein Totimpfstoff.

Totimpfstoffe sind schon länger auf dem Markt, Beispiele sind die Impfstoffe gegen Influenza und Hepatitis B. Sie sind relativ einfach herzustellen, müssen aber in Studien längerfristig beobachtet werden, um ein potenzielles Risiko einer unausgewogenen Immunantwort auszuschließen. Eine Verschlimmerung durch unbalancierte T-Zell-Aktivierung mit möglicherweise stärkerer Virusvermehrung in Immunzellen muss ausgeschlossen werden.

Novavax

Valneva

Sinovac

Sinopharm

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Perspektiven

Es ist wichtig, viele Impfstoffe zu entwickeln, um möglichst viel abdecken zu können: nicht nur Anzahl an Personen, sondern auch individuelle Voraussetzungen. So können sich einige Impfstoffe für bestimmte Personengruppen mit bestimmten Vorerkrankungen oder auch ethnische Bevölkerungsgruppen als geeigneter erweisen als andere. Außerdem vergrößert die Entwicklung vieler Konstrukte die Chance, solche mit einem möglichst langanhaltenden und umfassenden Schutz – auch gegen mögliche Varianten – zu generieren. Entscheidend dabei sind Anreize und Unterstützung für Forschung, Entwicklung und Produktion. Gerade auch Europa kann das vorhandene große Know-how im Pharmabereich stärken. Selbst wenn es in Deutschland oft noch an Biotech-Analysten und Wagemut seitens Investoren fehlt, ist ein Ruck nun spürbar.

Ende September 2020 haben sich 16 globale Pharmaunternehmen in einer gemeinsamen Erklärung dazu bekannt, die Produktionskapazitäten so schnell wie noch nie zu erhöhen, um der gesamten Weltbevölkerung COVID-19-Diagnostika, Medikamente und Impfstoffe zugänglich zu machen. Unter anderem mit Spenden und der Abgabe von Produkten zum Selbstkostenpreis für ärmere Länder. Die WHO setzt sich in der Initiative COVAX zusammen mit der CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) für die faire Verteilung der Impfstoffe ein und hat dabei bereits über 150 Länder gewonnen. Durch die Allianz sollen ca. 11 Mrd. Dosen beschaffen werden, um ärmere Länder zu versorgen.

Die Impfung einer ganzen Bevölkerung in Kurzzeit ist beispiellos. Die Fortschritte in der Impfstoffentwicklung sind enorm. Es geht um den Ziellauf gut verträglicher, möglichst nebenwirkungsfreier Impfstoffe. Gleichzeitig müssen sie lange und auch gegen Mutanten wirksam sein. Eine Mammutaufgabe. Und selbsterklärend, dass diese weder als Nationalstreich noch als Pharmaunternehmen im Alleingang gelöst werden kann.

Informationen zu COVID-19-Impfstoffprojekten:

WHO: Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines

Die forschenden Pharma-Unternemen (vfa): Impfstoffe zum Schutz vor Covid-19, der neuen Coronavirus-Infektion

Paul-Ehrlich-Instutut: Alle Infos zu Co­ro­na­vi­rus SARS-CoV-2

Der Beitrag Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich? erschien zuerst auf Redaktion Text Idee.

Auch wenn die Fortschritte in der Impfstoffentwicklung beachtlich sind, ist eine flächendeckende Versorgung mit Impfstoffen und somit weltweite Immunität gegen das neue Coronavirus noch nicht in greifbarer Nähe. Daher wird empfohlen, gerade in der kalten Jahreszeit neben bisherigen Vorsichtsmaßnahmen (wie Hygiene, Anstand und Mundschutz) auch auf regelmäßiges Lüften zu achten. Vor allem dort, wo keine Raumlufttechnische Anlagen vorhanden sind, die eine 100% Frischluftzufuhr ermöglichen oder Filtersysteme zur effizienten Virusabscheidung on top. Doch wie kann man sich durch Lüften ausreichend schützen?

Lüften – ein entscheidender Faktor zur Senkung der Viruslast

Es geht um die Senkung der Viruslast. Ein Mund-Nasen-Schutz kann die Ausbreitung von SARS-CoV-2 verlangsamen, wenn es um größere Partikel > 5 µm geht (Tröpfchen), für Aerosole gilt der Schutz nur im begrenzten Maße. Überall wird an weiteren Möglichkeiten zur Reduzierung der Viruslast geforscht. Das Spektrum ist dabei durchaus ideenreich, von Kfz-Innenraumfiltern mit virusinaktivierenden Oberflächen, über optische Bio-Sensoren zur Virus-Detektion in Räumen bis hin zur Entwicklung von Nasensprays. Doch die Zeit drängt. Der Griff zum Fenster ist eine schnell umsetzbare weitere Maßnahme. Auf der Bundespressekonferenz am 08. Oktober erklärte der Leiter des Hermann-Rietschel-Instituts an der TU Berlin, Martin Kriegel, dass in gut gelüfteten Räumen bisher keine Superspreader-Events nachweisbar waren.

Das Umweltbundesamt gibt folgende Empfehlungen:

Wohnräume

• Stoßlüftung, d. h. Lüften über weit geöffnete Fenster, für mindestens 10–15 Minuten, im Sommer eher 20–30 Minuten. Im Winter genügen auch 5 Minuten. Der Grund: Da im Winter zwischen Außen- und Innenraumluft ein größerer Temperaturunterschied herrscht, drängt die kältere Luft mit höherer Dichte schneller nach innen.
• Noch effektiver ist das Öffnens gegenüberliegender Fenster (Lüften über weit geöffnete Fenster)
• Bei Anwesenheit vieler Personen im Raum ist es wichtig, während der Besuchsdauer zu lüften.

Schulen

Für Klassenräume mit ca. 60–75 m³ und einer Schüleranzahl von üblicherweise 20–30 Kindern gilt:

• intensives Lüften bei weit geöffneten Fenstern in jeder Unterrichtspause
• zusätzliches Lüften auch während des Unterrichtes bei Unterrichtseinheiten von mehr als 45 Minuten Dauer (Doppelstunden oder bei nur kurzen Pausen von 5 Minuten)
• Möglichst Querlüftung. Ist keine Querlüftung möglich, soll die Tür zum Flur geschlossen bleiben, um eine Übertragung von potenziellen Aerosolen in andere Räumen zu vermeiden.
• Sind raumlufttechnische Anlagen in den Schulen vorhanden, sollten diese möglichst durchgehend laufen und korrekt durch professionelles Personal gewartet werden. Wichtig: Dabei ist 100 % Zuluft von außen (Frischluft) zuzuführen, bei RLT-Anlagen mit Umluftanteil müssen die Anlagen mit zusätzlicher Filterung (HEPA-Filter) versehen sein.
• Sensoren können helfen, die Lüftungsnotwendigkeit rasch zu erkennen: Die sogenannten CO2-Ampeln dienen dabei als Indikator für einen nötigen Luftwechsel, der ab einer angezeigten CO2-Konzentration über 1000 ppm (0,1 Vol-%) empfohlen wird.

Büros

• Die Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin hat ausführliche Richtlinien veröffentlicht.
• Demnach sollte in Büros grundsätzlich alle 60 Minuten stoßgelüftet werden.
• Bei Besprechungen sollte aufgrund der erhöhten Personenzahl bzw. kleineren Räumen mindestens alle 20 Minuten gelüftet werden (Lüftung wie oben beschrieben).
• Vor der Benutzung der Räume sollte zusätzlich gelüftet werden.

Für alle Räume gilt außerdem:

Kommt es bei geschlossenen Fenstern bei einzelnen Personen zu Krankheitssymptomen wie wiederholtem Niesen oder Husten, sollte unmittelbar eine Stoßlüftung erfolgen.

Auch interessant:

aktuelle Events:

Chillventa eSpecial 2020 – Experten der Luftfiltertechnik informieren (13.–15.10.2020)

Pro.vention: bundes- und wohl auch europaweit erste Fachmesse und erste Konferenz zu Corona-Schutzmaßnahmen (5.—6.11.2020)

weitere Artikel:

Coronavirus ausgebremst: Mit Filtern gegen die Aerosol-Verbreitung

Impfung und Immunisierung bei COVID-19

Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?

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(aktualisiert: 05.02.21)

Die Liste ist lang. Laut WHO gibt es derzeit über 230 Impfstoffprojekte, 63 sind bereits in der klinischen Phase (Stand 29.01.2021). Zugelassen, auch in der EU, sind bereits 3 Impfstoffe: Die mRNA-Kandidaten von Biontech/Pfizer sowie Moderna und der Vektorimpfstoff von AstraZeneca.

Bis vor wenigen Jahren hätte man von der Analyse des Virus bis zur Zulassung des Impfstoffs rund 10 bis 15 Jahre angesetzt. In der beispiellosen Situation der Corona-Pandemie wurde eine enorme Beschleunigung möglich, nicht zuletzt aufgrund der Vorerfahrung mit Coronaviren und Impfstoffprojekten. Bei der Fahrt auf der Überholspur kann einen zunächst ein mulmiges Gefühl beschleichen, es gibt jedoch viele Erklärungen für die schnelle Entwicklungen, die die Sicherheit nicht beeinträchtigen sollen  – und somit auch neue Perspektiven.

Die Phasen der Impfstoffentwicklung

In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für die Prüfung klinischer Studien zuständig. Anträge müssen unter Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils genehmigt werden, die Frist hierfür beträgt max. 30 Tage. Am 22. April hat das PEI die erste klinische Prüfung eines Impfstoffs gegen COVID-19 in Deutschland genehmigt, bereits nach wenigen Tagen.

Bevor ein Impfstoff an Menschen getestet wird, muss er sich präklinischen Studien in Zellkultur und Tierversuchen beweisen. Kann der Wirkstoff das Virus hindern, menschliche Zellen zu infizieren? Welche Dosis ist wirksam? Zeigt er in Tierversuchen Nebenwirkungen, die den Einsatz beim Menschen ausschließen? Wie könnte der Impfstoff verabreicht werden?

Hat sich ein Kandidat bewährt, wird er beim Menschen in klinischen Studien eingesetzt:

• In Phase I wird an einer kleinen Gruppe von rund 100 gesunden Probanden gemessen, ob und wie gut eine Immunantwort ausfällt und wie verträglich er ist.
• Nach einer Beobachtungszeit der Geimpften wird der Wirkstoff in Phase II an mehreren Hundert Probanden getestet und sowohl die Dosis optimiert sowie Nebenwirkungen analysiert.
• In Phase III mit Tausenden bis Zehntausenden Probanden muss sich der Impfstoff beweisen: Ist messbar, dass sich Geimpfte mit dem Erreger nicht infizieren? Ist er sicher oder gibt es verstärkte Symptome?
• Hat sich der Kandidat hier bewiesen, ist die Prüfbehörde für die Zulassung (Phase IV) am Zug, für Europa ist das die European Medicines Agency (EMA), sie gibt Empfehlungen an die Kommission, die letztendlich die Zulassung erteilt oder nicht.

Auch wenn der Impfstoff dann auf dem Markt ist, laufen die Studien noch weiter. Es wird weiterhin beobachtet, ob Geimpfte den Wirkstoff gut vertragen. Kommt es etwa zu Nebenwirkungen, muss dies an die zuständigen Bundesoberbehörden Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM), das Paul Ehrlich Institut (PEI) und an den Hersteller gemeldet werden meisten.

Auf der Überholspur

Den größten Teil der Entwicklungszeit nimmt die Erprobung von Impfstoffen mit Freiwilligen in Anspruch. Normalerweise dauert die Entwicklung eines Impfstoffes viele Jahre bis Jahrzehnte. In der aktuellen Coronavirus-Pandemie gibt es schon nach wenigen Monaten die ersten Tests mit Freiwilligen. Der Grund? Zum einen gibt flexiblere Impfstoff-Arten, die auf bestehende Konstrukte und Erfahrungen aufbauen, zum anderen Neuentwicklungen – und ordentliche Motoren.

Insgesamt gibt es viele Faktoren für die schnelle Entwicklung eines COVID-Impfstoffs:

In der renommierten Fachzeitschrift Nature findet man eine übersichtliche Grafik, wie in der Corona-Pandemie die Entwicklungszeit eines Impfstoffs von rund 15 Jahren auf 10 Monate bis 1,5 Jahre reduziert werden kann.

Paralleluniversum der Impfstoffarten

I. Passive Immunisierung – Akuttherapie

Bei der passiven Immunisierung erhält man Blutserum von Personen, die von einer Covid-19-Infektion genesen und immun sind. Ihr Blutserum enthält ein Cocktail aus verschiedenen Antikörpern gegen unterschiedliche Strukturen des SARS-CoV-2. Das Problem der passiven Immunisierung: Der Körper wird bei der Heilung durch „vorgefertigte Antikörper“ unterstützt. Nach einigen Wochen werden diese Antikörper wieder abgebaut. Es geht hier also um eine medikamentöse Therapie für schwer erkrankte Patienten, nicht um eine anhaltende Impfung.

Coronaviren enttarnt – die Rolle des Immunsystems

Die Uniklinik Erlangen ist eine der ersten Einrichtungen in Deutschland, die für die Herstellung von therapeutischem Plasma zur Behandlung von schwer erkrankten COVID-19-Patienten vom Robert-Koch-Institut eine behördliche Genehmigung erhalten hat. Der Herstellung lebensrettender Antikörper aus Plasma von geheilten COVID-19 Patienten widmet sich u. a. auch Biotest AG, um so z. B. Patienten mit Immundefekten oder mit Immunsuppression (z. B. aufgrund einer Chemotherapie) schnellen Schutz zu bieten.

Aktuell werden als schnelle Therapie bei COVID-19 auch monoklonale Antikörper in Betracht gezogen: Es handelt sich hier nicht um ein Gemisch, sondern um nur eine ganz spezifische Antikörperart. Deutschland hat bereits Antikörper-Medikamente von zwei Herstellern bezogen (Ely Lilly und Regeneron, vielen vielleicht als Cocktail-Bestandteil der Therapie von Donald Trump bekannt). Erste Studienergebnisse lassen jedoch Zweifel für die Anwendung an schwer Erkrankten. Risikopatienten können sie jedoch vor schweren Erkrankungen bewahren.

Antikörper-Therapie im Fokus – Wo liegt der Haken?

Antikörper können aber immer nur als medikamentöse Akuttherapie dienen, für eine langanhaltende Immunität ist die aktive Immunisierung entscheidend.

II. Aktive Immunisierung

Mit herkömmlichen Impfstoffen werden entweder abgetötete oder abgeschwächte Viren verabreicht. Oder auch nur Virusteile – Antigene, wie etwa Oberflächen-Proteinen oder Zuckerketten. Diese wandern ins Lymphgewebe, wo Immunzellen sie erkennen und die Bildung Antikörpern angeregt werden soll. Auch das zelluläre Immunsystem soll auf den Plan rücken und Gedächtniszellen aktiviert werden. Bei einem späteren Kontakt des Geimpften mit dem Erreger ist das Immunsystem alarmiert und kann den Erreger zielgerichtet angreifen.

Impfstoff-Arten bei COVID-19

Hersteller von Impfstoffen bei COVID-19 und der aktuelle Stand ist im folgenden Beitrag beschrieben:

Coronavirus-Impfstoffe: Welche Kandidaten sind besonders aussichtsreich?

Wie sind die Aussichten?

Es gibt Mikroorganismen, gegen die sich einfach keine Impfstoffe entwickeln lassen, wie z. B. gegen HIV und Hepatitis-C-Viren (HCV). Beide Viren sind sehr gut darin, unserem Immunsystem zu entwischen. Und die Immunantwort, die bisher entwickelte Impfstoffkandidaten in unserem Körper auslösen, schützen offenbar nicht vor einer Infektion.

Sollte es bei einer Infektion mit dem neuen Coronavirus genauso sein? Viele Forscher beschreiben, dass bisherige Studienergebnisse dagegensprechen. So entwickelten Rhesusaffen eine stabile Immunantwort, nachdem sie mit einem Impfstoff aus abgetöteten SARS-CoV-2-Viren behandelt worden waren, auch war eine Reinfektion nicht mehr möglich (Science DOI: 10.1126/science.abc1932, 03.07.2020). Ein Grund dafür kann sein, dass sie weniger variabel wie etwa HIV und HCV sind. Bei HIV und HCV hingegen kursieren innerhalb der Bevölkerung zahlreiche Versionen, die sich dazu ständig weiter verändern. Auch wenn sich das neue Coronavirus seit seinem erstmaligen Auftreten in China bereits verändert hat und die Version, erstmals in Europa identifiziert, nun als Wildtyp-Variante angesehen wird und dominiert, ist die Mutationsrate, verglichen mit Viren wie HIV oder Influenza, geringer.

Und die neu auftretenden Virus-Varianten?

Es hat sich aber gezeigt, dass das neue Coronavirus sein Erbgut umarrangieren kann, d. h. es kann kleine Bereiche seiner RNA mit anderen Coronaviren austauschen. Grippeviren machen dies etwas anders: Sie tauschen ganze Gensegmente aus, deshalb muss jedes Jahr der Grippe-Impfstoff angepasst werden. Coronaviren dagegen haben kein segmentiertes Genom. Es wird derzeit davon ausgegangen, dass Veränderungen in dieser Größenordnung für diese Viren vorerst nicht zu erwarten sind.

Die neu auftretenden Varianten – britische, südafrikanische und brasilianische – werfen jedoch Spekulationen auf. Nicht nur zur erhöhten Übertragbarkeit, sondern auch zur Immunität: Ist man nach einer durchgemachten Infektion durch eine solche Variante möglicherweise nicht mehr so lange immun? Wirken die Impfstoffe gegen die neuen Varianten weniger gut? Auch wenn Biontech-Pfizer anhand bisheriger Studien keine Beeinträchtigung der Wirksamkeit durch die britische, südafrikanische Variante erwartet, sieht es mit der brasilianischen Variante anders aus. Verlässlichere Daten werden die kommenden Wochen liefern.

Aber: Eine Immunität beruht nicht nur auf Antikörper, die im Blut patrouillieren. Es geht immer um das gesamte Immunitätsgeschehen, und das schließt neben Antikörpern auch Immunzellen ein. T- und B-Lymphozyten bilden zum einen Gedächtniszellen, die nach einer erneuten Infektion sowohl Antikörper neu bilden als auch weitere Immunzellen (z. B. Fresszellen) sowie Enzyme und Substanzen (wie Interferone) auf den Plan rücken lassen. Wie komplex unser Immunsystem ist, um Krankheitserreger wirksam zu bekämpfen, ist hier beschrieben.

Manchmal ist es einfach klasse, wenn wir Menschen so komplexe Kreaturen sind.

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CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?

Mit Höchstleistungsrechnen und Data Analytics gegen das Coronavirus

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Bild (Virtual-Reality-Technologie): ©HLRS

Die Biotechnologie ist eine multidisziplinäre Wissenschaft, die Naturwissenschaften mit Ingenieurswissenschaften, wie Verfahrenstechnik und Materialwissenschaften, verbindet. Und das, seit man sie zu mehr als nur Bierbrauen nutzt. Seit Mitte des 20. Jahrhunderts hat die moderne Biotechnologie gentechnische und molekularbiologische Erkenntnisse und Methoden im Portfolio. Die Errungenschaften daraus? Nichts, worüber wir uns Gedanken machen, sie begleiten uns unmerklich jeden Tag: Grundchemikalien, Pflanzensorten, Diagnosemethoden, Biosensoren und pharmazeutische Wirkstoffe. Ist der Anwendungsbereich Medizin, spricht man von Roter Biotechnologie. Und dieser Bereich ist brandaktuell, mit einer prekären Lizenz.

Dem Infektionsgeschehen auf der Spur – 007 allein reicht nicht

Überall werden verschiedenste Methoden angewandt, um dem neuen Coronavirus aufzulauern und COVID-19 zu bekämpfen. Mr. Bond, übernehmen Sie. Angefangen von Stammbaumanalysen, die Aufschluss über Aufkommen und Verbreitung von SARS-CoV-2 geben und anhand von Sequenzdaten Mutationen aufdecken, über strukturelle Darstellung der Virusandockflächen bis hin zur Entwicklung von möglichen Medikamenten und Impfstoffen. All dem liegen Daten zugrunde. Riesige Datenmengen. Und hier kommt eine neue Wissenschaft ins Spiel: Data Science und Computer Aided Drug Design (CADD), Errungenschaften werden auch In-Silico-Innovationen genannt. Denn die Lizenz zum Töten ist das eine. Doch selbst Bond wird an seine Grenzen kommen, sobald er seine Feinde errechnen muss. Aufgrund dieser rasanten Zunahme von semi- und unstrukturierten Daten verschwimmen die Grenzen der Biotechnologie-Industrie und IT zusehends.

Beim Infektionsgeschehen durch das neue Coronavirus-Pandemie ist die Analyse der komplexen Vorgänge des Entfaltungsprozesses bei Eindringen in die Wirtszelle ein Brennpunkt. Die detailgenaue Darstellung der einzelnen Strukturen, z. B. durch Kryoelektronenmikroskopie in Verbindung mit bildgebenden Technologien, erzeugen riesige Datenmenge. Diese können als Grundlagen für verschiedene Modellrechnungen zu Schlüsselstrukturen dienen. So können passgenaue Strukturmodelle als Medikamentendesign entwickelt werden, ob es um die Blockade der Erreger-Eintrittsstelle oder von Enzymen und weiteren Co-Faktoren geht.

In der aktuellen Corona-Pandemie kann Data Science mit Big Data und Smart Data, Simulationen und Hochleistungsrechnen (High Performance Computing) nicht nur auf Molekülebene helfen, sondern auch bei der Erkennung von Infektionsmuster. Welche Möglichkeiten sich hier bieten, ist im Artikel „Mit Höchstleistungsrechnen und Data Analytics gegen das Coronavirus“ über das Technologieberatungs-Unternehmen SICOS BW beschrieben. Ziel des Dienstleisters ist, KMUs, Instituten und Softwareherstellern den Zugang zu Höchstleistungsrechnen und Data Analytics zu erleichtern. Durch seinen universitären Partner, dem Höchstleistungsrechenzentrum Stuttgart (HLRS), stellt das Unternehmen Analytics-Kompetenz und Infrastruktur zur Verfügung. Unter Nutzung von HAWK, dem Flaggschiff unter den Supercomputern des HLRS und Europas schnellsten Rechner mit 26 Petaflops. Er ermöglicht in Verbindung mit anderen Plattformen für Hochleistungsdatenanalyse und künstlicher Intelligenz die Unterstützung neuartiger Arbeitsabläufe, Simulation, Datenerzeugung sowie -analyse und kombiniert dies mit Deep Learning.

Hawk Supercomputer, Data Science (©HLRS)

Treffsicherheit erhöhen

In den letzten Jahren hat eine geringere Anzahl neuer chemischer Wirkstoffe bei der Medikamentenentwicklung zu wachsender Besorgnis geführt. Die Gründe? Zum einen kann dies an hinkender finanzieller Unterstützung bei der Grundlagenforschung liegen. Zum anderen auch daran, dass die angewandten Wissenschaften mit den Fortschritten der Grundlagenwissenschaften nicht immer Schritt halten können. Gerade hier ist der Einsatz alternativer Instrumente erforderlich, um schneller, sicherer und kostengünstiger Antworten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln und Therapien zu erhalten. Computer Aided Drug Design und Data Analytics sind solche Werkzeuge, die in allen Phasen der Arzneimittelentwicklung, von der präklinischen Entdeckung bis zur späten klinischen Entwicklung, entscheidend unterstützen können. Gerade die umfassende Datenanalyse ermöglicht es, nur ein potentes Leitmoleküls spezifisch und schnell auszuwählen und so die späten klinischen Misserfolge zu verhindern. Zudem lassen sich dadurch die Kosten erheblich reduzieren.

Das ist auch ein wichtiger Aspekt für die Personalisierte Medizin. Viele generalisierte Therapien, wie z. B. allgemein verfügbare Krebstherapien, können noch immer bei vielen Patienten nicht greifen und sind oft nicht zielgerichtet. Zudem verschlingen sie viel Geld. Durch Data Analytics und KI kann die Diagnostik viel genauer und die Therapie entsprechend treffsicherer werden. Ärzte, die mühevoll einzelne Bilddaten auswerten, werden durch automatisierte Systeme unterstützt, z. B. um die für die Krebsimmuntherapie relevanten Rezeptoren genauer zu identifizieren. Künftig können hier künstlich intelligente Systeme unterstützen, die mit jedem analysierten Röntgen-, MRT- oder CT-Bild mehr Informationen erhalten, Muster erkennen und Verknüpfungen herstellen. Somit kann die Fehlinterpretation bei der Diagnose durch die Masse an genauen Daten gesenkt und die jeweilige anschließende Behandlung zielgenauer werden. Systeme aus Künstlicher Intelligenz können zudem Gesundheitsdaten nach Auffälligkeiten und Korrelationen durchsuchen.

Schlüsseltechnologien aus der Informationstechnologie ermöglichen vieles. Die Revolution der Diagnostik hat durch die immer schnellere und kostengünstigere Analyse des menschlichen Erbguts schon lange begonnen. Hat die Entschlüsselung des ersten Genoms um die Jahrtausendwende noch 15 Jahre gedauert und mehr als drei Milliarden Dollar verschlungen, dauert das Verfahren heute rund einen Tag und kostet ein paar Tausend Euro. Entscheidend ist, welche Chancen man nutzt und wie schnell. Sag niemals nie, wäre Mr. Bonds Antwort.

Passend zum Thema:

Artikel über CureVac, das mit seinem SARS-CoV-2 Impfstoffkandidaten am 17. Juni in die klinische Phase 1 gestartet ist:
CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?

Welche Möglichkeiten liegen in Künstlicher Intelligenz (KI) und Big Data versteckt und welche Hürden gibt es?
Innovationsmanagement in Life Sciences – Inova DE liefert Einblicke

Mit Höchstleistungsrechnen und Data Analytics gegen das Coronavirus

Schwerelosigkeit – Kann Forschung im Weltall die Medizin revolutionieren?

Medizintechnik-Innovationen und Personalisierte Medizin

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Für den Weg aus der Coronakrise setzen viele auf die Corona-Warn-App. Um Infektionsketten durch das Coronavirus frühzeitig zu erkennen und zu durchbrechen, kann die App einer von vielen Bausteinen sein. Dennoch wird sie vereinzelt kontrovers diskutiert. Ein paar Punkte im Überblick.

Seit dem frühen Morgen des 16. Juni steht in Deutschland die Corona-Warn-App zum Download bereit. Vorgestellt vom Robert-Koch-Institut, von der Politik und SAP- sowie Telekom-Vertretern. Beweisen muss sie sich noch.

Ziele und Chancen

Die App soll als dabei helfen, die Ausbreitung des Coronavirus, die vorwiegend über Tröpfchen und Aerosole geschieht, in Deutschland abzubremsen. Dazu sollen Personen nach Kontakten mit Infizierten gewarnt werden.

Wie geht das? Hat sich ein App-Nutzer mit Sars-CoV-2 infiziert und dies in die App eingegeben, erhalten alle Kontaktpersonen der zurückliegenden 14 Tage, die die Software ebenfalls nutzen, einen Hinweis. Sie können sich so in Quarantäne begeben und testen lassen, selbst wenn sie noch keine Symptome haben. Denn schon bevor sich Symptome bemerkbar machen, besteht eine Infektionsgefahr. In einer Studie (Nature Medicine, 15. April 2020) wurde ermittelt, dass knapp die Hälfte der Ansteckungen vor Beginn der Symptome stattfand.

Mit der Corona-Warn-App soll so unterbunden werden, dass Patienten die Krankheit unbemerkt weitertragen. Im Pandemie-Alltag kommt es immer wieder zu zufälligen Begegnungen, was eine manuelle Nachverfolgung erschwert. Hingegen registriert die App alle nahen Kontakte, sobald sich zwei Smartphones lange genug bis auf unter 2 Meter nahekommen. Damit lasst sich das Gesundheitsamt-Prozedere ergänzen und ist dabei deutlich schneller.

Wie ist die App entstanden und wie funktioniert sie?

Der Softwarekonzern SAP ist für die Programmierung und weitere Optimierung verantwortlich, der Telekommunikationsspezialist Telekom für die Netzwerk- und Mobilfunktechnik. Die App nutzt den Funkstandard Bluetooth Low Energy (BLE), deshalb muss beim Nutzer am Mobilphone immer Bluetooth eingeschaltet sein. Zur Erforschung der Technologie unter Annäherung der Nutzer wurde die Fraunhofer-Gesellschaft mit einbezogen.

Das Prinzip hinter der Software? Alle paar Minuten wird eine neue Identifikationsnummer erstellt und an die nahe Umgebung ausgesendet, gleichzeitig werden die Signale anderer registriert. Sind zwei Smartphones mit der Corona-Warn-App über eine gewisse Zeit weniger als in einem definierten Abstand voneinander entfernt, werden die beiden anonymen Identifikationsnummern auf beiden Smartphones verschlüsselt ausgetauscht. Hat ein Nutzer nachfolgend Krankheitssymptome, kann er das freiwillig über die App eingeben und so die gefährdeten Kontakte warnen. Identität und Standort der betreffenden Personen werden nicht erhoben. Die Bundesregierung hat aus Datenschutzgründen einer dezentralen Speicherung der Daten zugestimmt, also nur auf den Smartphones der Nutzer selbst.

Entwickelt wurde die App in nur 7 Wochen. Der Quellcode ist offengelegt, eingeschlossen werden Faktoren wie Kontaktzeit, Kontaktnähe (unter 2 m) und Übertragungsrisiko (Infektionszeit). Theorie ist eine Sache, wie gut das Warnsystem letztlich in der Praxis funktioniert, ist noch unklar. Erfahrungen werden sicher noch dazugewonnen, auch hinsichtlich Eignung der Bluetooth-Technologie für die Distanzbestimmung.

Wie steht es um die Privatsphäre? Das Konzept sieht vor, dass Teilnehmer anonym bleiben, da bei der Kontaktverfolgung nur anonymisierte und regelmäßig ändernde Schlüssel eigesetzt werden. Informationen über das Zusammentreffen von Personen, die die Corona-Warn-App nutzen, erfolgt dezentral auf deren Smartphones. Dem Server der Betreiber liegt demnach eine Liste mit den anonymisierten Schlüsseln von Infizierten vor.

Welche Kritikpunkte gibt es?

Zusätzlich zur Bluetooth-Technologie an sich gibt es weitere Punkte, die für ein gutes, reales Abbild hinterfragt werden: So wird nicht berücksichtigt, ob die Nutzer Masken tragen oder sich in Räumen, draußen oder in großen Räumlichkeiten mit starken Konvektionen aufhalten.

Damit die App überhaupt einen guten Effekt hat, müssten laut einer Oxford-Studie mindestens 60 % der Bevölkerung diese nutzen (und Bluetooth eingeschaltet haben). Laut vieler Virologen ist aber auch ein geringerer Anteil an Nutzern sinnvoll, um frühzeitig Cluster zu erkennen. Denn großes Ziel ist, ohne eine zweite Welle über den Winter zu kommen und dafür ist es wichtig, größere Übertragungscluster zu verhindern.

Die Bluetooth-Technologie verbraucht Strom, den manche Bürger nicht immer berücksichtigen, sofern sie Bluetooth nicht schon immer gewohnt angeschaltet haben. Möglicherweise muss man dann einplanen, sein Smartphone öfter zu laden, es lassen sich aber auch energiesparende Einstellungen vornehmen (z. B. Abrufen der E-Mails in größeren zeitlichen Abständen, Ausschalten der GPS-Ortung etc.).

Besitzer älterer Smartphones können sich möglicherweise hier nicht einreihen. Mindeststandards sind bei iPhones das aktuelle Betriebssystem iOS 13.5 (es läuft auf Modellen ab dem iPhone 6s und dem iPhone SE), bei Android-Smartphones Betriebssystem-Versionen, die Bluetooth Low Energy (BLE) und Play Store unterstützen. Und Huawei? Da neue Modelle aufgrund US-Sanktionen die Google-Dienste nicht verwenden dürfen, stellt das Unternehmen eine eigene Schnittstelle bereit. Problematisch wird es auch für die ältere Bevölkerung, die entweder gar kein Smartphone benutzt oder die App nicht selbst installieren kann. Gerade diese verstärkt gefährdete Bevölkerungsgruppe wird dann nicht erfasst. Auch wird kritisiert, dass Personen, die sich kein entsprechendes Smartphone leisten können, außen vor gelassen werden.

Die Bundesregierung betont die Freiwilligkeit der App-Nutzung. Die Kontaktverfolgung ist demnach nur dann möglich, wenn man die App selbst installiert und den Datenaustausch im Betriebssystem selbst aktiviert. Um Vertrauen zu stärken, wird ein begleitendes Gesetz diskutiert, das die Freiwilligkeit der Nutzung festschreibt. Denn manche Bürger befürchten, dass etwa Unternehmen ihren Mitarbeitern oder Restaurants ihren Besuchern das Nutzen der Corona-Warn-App zukünftig vorschreiben könnten.

Ein neuralgischer Punkt ist die teilwiese mangelnde digitale Anbindung vieler Labore: Ist man positiv auf COVID-19 getestet, gibt man diesen Status selbst in die App ein. Um einen Missbrauch zu verhindern, muss dieser Status offiziell bestätigt werden. Dazu erhält man vom Test-Labor einen QR-Code zum Einscannen. Der Haken: Viele Labore sind nicht ausreichend sicher digital angebunden. Die Installation neuer Server können sich noch Wochen bis Monate hinziehen. Als Übergangslösung haben das Gesundheitsministerium und das Robert-Koch-Institut eine 24-Stunden-Hotline eingerichtet, deren Mitarbeiter entsprechend geschult sein und zielgerichtete Fragen stellen sollen, um einen Missbrauch der App-Warnfunktion durch Falschinformationen möglichst zu verhindern. Erst dann erhält man einen Code.

Neben dieser Verifikations-Hotline wird es eine weitere Hotline zur Beantwortung technischer Fragen geben. Auch sollen weitere Entwicklungen kommen, die die App weitgehend barrierefrei gestalten und in mehreren Sprachversionen verfügbar machen.

In Europa werden unterschiedliche Apps genutzt, alle zwar immer mit dem Ziel, Infektionsketten zu verfolgen, aber mit unterschiedlichen Systemen. In vielen Ländern wird die Standorterkennung mit GPS genutzt, die jedoch Bewegungsprofile von Personen anfertigt, was den deutschen Datenschutzanforderungen widerspricht. Das langfristige Ziel ist, verschiedene Apps von EU-Staaten untereinander kompatibel zu machen. Aktuell ist das noch nicht der Fall.

Pro Land gibt es immer nur eine offizielle Tracing-App zur Nachverfolgung möglicher infektiösen Kontakte. Es gibt zwar andere Apps, diese haben aber andere Ziele, wie etwa die Datenspende-App des Robert-Koch-Instituts, die Informationen von Fitness-Trackern erhält. Damit soll u. a. eine Fieberkarte für Deutschland berechnet werden, mit der Rückschlüsse auf eine Region gezogen und so z. B. die Entstehung neuer „Hot Spots“ von COVID-19 sichtbar gemacht werden können.

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Um Coronaviren dauerhaft bekämpfen zu können, richtet sich der Fokus vor allem auf Impfungen. Doch wie verläuft die Virus-Reise und was passiert dabei mit unserem Immunsystem, sowohl bei Infektion als auch Impfung?

Viren sind nicht selbstständig lebensfähig und haben keinen Stoffwechsel. Um sich zu vermehren, müssen sie die Wirtszelle entern und für ihre Zwecke umfunktionieren. Damit wir den schädlichen Viren nicht länger als Wirt dienen, müssen wir sie bekämpfen – am effektivsten mit Impfungen. Da Viren weder einen Energiestoffwechsel betreiben noch Hüllmembranen aufbauen, sind Antibiotika keine Waffe. Doch wo liegen dann die Angriffsstellen?

Viren: Einfach, aber – aus ihrer Sicht – genial

Viren bestehen im Grunde nur aus einer eingekapselten Ladung Erbgut. Was in ihrem Erbgut festgeschrieben ist? Im Prinzip ihre Bauanleitung, um sich in vielfachen Kopien zusammenzubauen: Zum einen lassen sie in der Zelle von der Maschinerie des Wirts ihr genetisches Material vervielfältigen. Coronaviren bringen dafür sogar das benötigte Enzym (Polymerase) selbst mit. Weiterhin enthält das Virusgenom die Bauanleitung für die Kapsel: So wird in der Wirtszelle auch die Proteinkapsel hergestellt, die das Virus-Erbgut schützend umgibt. Hüllenlose Viren, die nur diese Kapsel und keine weitere Hülle besitzen, sind für den Menschen weniger gefährlich, da sie aufgrund der fehlenden Hülle weniger mutieren und keine Tarntricks haben.

Umhüllte Viren, zu denen Coronaviren gehören, umgeben ihre Viruskapsel durch eine zusätzliche Membran. Sie besteht aus einer Doppellipidmembran, in die Proteine eingelagert sind. Um sich die Bauanleitung dafür zu sparen, klauen sich die Viren diese Hülle vom Wirt, indem sie einfach durch die Zellmembran von innen nach außen hindurchknospen und dabei ein Stück davon um sich wickeln. Dazu lagern sie noch eigene Proteine ein, die sie zuvor ebenfalls von der Wirtszelle im Zellinnern herstellen ließen. Umgekehrt betrachtet, können die Viren leicht in die Zelle eindringen, denn ihre Hülle kann einfach wieder mit der Zellmembran verschmelzen und so die erbgutgefüllte Kapsel in den Innenraum freisetzen. Warum ist die Kenntnis darüber so wichtig? Weil es ein entscheidender Angriffspunkt ist, um die Virus-Reise zu beenden:

• Äußere Barriere durch Händewaschen: Seifenmoleküle, bestehend aus einem wasser- und einem fettliebenden Teil, brechen die Fetthülle des Coronavirus auf. Ohne Schutzhülle kann sich das Virus nicht mehr vermehren.
• Das detailgenaue Wissen über die Andockstelle des Virus in die menschliche Zelle ist der Ansatz für die Entwicklung von Impfstoffen und antiviralen Mitteln.
  Mehr Hintergrund-Informationen: CureVac als Pionier der mRNA-Technologie – Was steckt hinter dem neuartigen COVID-19-Impfstoff?

Wie befällt das Coronavirus die Zelle?

Doch wie dringt das Virus in unseren Körper ein? Die Haut ist eine geschlossene Barriere. Und auch durch Nahrunsgmittel verspeist lässt die Magensäure dem Virus keine Chance. Günstiges Einfallstor sind daher Nase, Mund oder Augen, wodurch das Virus schnell in Zellen des Rachenbereichs eindringen kann.

Die Zacken des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) sind Virusproteine, die in die Lipidmembran eingelagert sind und zusätzlich Zuckerreste tragen. Sie mögen vielleicht an eine Krone erinnern, woher es auch seinen Namen hat, letztendlich krönen diese Virus-Andockprotein aber in einer Geheimwaffe: Getarnt als Protein, das üblicherweise an Zellen zur Signalübertragung andockt, passen sie wie ein Schlüssel zum Schlüsselloch an Zellrezeptoren und binden mit einem Teil daran.

Das Virus kann die Zellen nur befallen, wenn der Aufbau der Bindungsstelle genau passt: Sie besteht auf viraler Seite aus diesem Virus-Andockprotein, Spike-Protein genannt, auf Wirtszell-Seite aus Rezeptoren, die in die Zellmembran eingelagert sind. Nicht alle Körperzellen tragen die gleichen Rezeptoren. Bei den Coronaviren beispielsweise ist das virale Andock-Protein so gebaut, dass es an den zellulären ACE2-Rezeptor andocken kann. Diese befinden sich vor allem auf menschlichen Atemwegs- und Lungenzellen, aber auch auf anderen Zellen und Organen (wie Darm-, Herzmuskel-, Nieren- und Immunzellen). Vor dem Anheften legt das Spike-Protein seine Gestalt in einer bestimmten Form frei, um sich so in eine für den Zellrezeptor passende Form bringen^{1, 2}. Hot Spot: Denn genau hier liegt ein bedeutender Angriffspunkt, auf den sich Wissenschaftler – von Modellierern, Biotechnologen, Medizinern bis zu Simulationstechnikern – stürzen, um wirksame Therapien zu ermöglichen.

Sobald die Virus-Proteinhülle mit der Zellmembran verschmilzt, dringt das Virus in die Zelle ein und entlässt dort sein genetisches Material, im Fall des neuen Coronavirus: RNA. Wie fiese Computerviren schreibt es das zelleigene Bauprogramm um und verwandelt die Wirtszelle in eine Virenfabrik. Es entstehen somit viele identische Viruskopien, bis die Zelle Selbstmord beginnt, zerfällt und so die ausgeschwärmten Viren weitere Zellen infizieren.

Es ist üblich, dass sich Viren mit der Zeit verändern. Sie müssen ihr Genom ständig kopieren, um sich zu vermehren. Und dabei können sich Fehler einschleichen, die oft aber keine Auswirkung haben. Coronaviren können die Reparaturmechanismen des Wirtszellkerns nicht benutzen. Coronaviren haben dafür aber eine Lösung parat: Sie besitzen aber auf ihrer RNA dafür eigene Korrekturlese-Enzyme, die verhindern, dass sich bestimmte Mutationen anhäufen.
Es gibt aber auch Mutationen, die dem Virus einen Vorteil bieten. Denn sein einziges Ziel ist die Vermehrung. Anfang Juni entdeckten Forscher des Scripps Research Instituts aus Florida (The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity; 11.06.2020) eine Mutation, D614G genannt. Sie trat erstmals in Europa auf. Die Variante D614G hat das Virus, das erstmals in China aufgetreten war, aufgrund der höheren Viruslast ansteckender, aber nicht stärker kank gemacht. Der Grund dafür ist die deutlich größere Dichte an funktionierenden Spike-Proteinen, die so die Körperzellen leichter befallen können. Diese Variante hat so schnell die Ursprungsvariante dominiert, dass sie als Wildtyp gilt.

Inzwischen hat man drei weitere Mutanten, die britische, südafrikanische und brasilianische Variante, entdeckt. Aktuelle Studien werden in Kürze genaue Daten zu Ansteckung und Immugenität, also die Eigenschaft der Immunantwort (ob durch natürliche Infektion oder Impfung) liefern.

Wie reagiert unser Immunsystem?

Unser Immunsystem hat das grundlegende Potenzial, zwischen „selbst“ und „nicht selbst“ zu unterscheiden und macht fremde Moleküle und Zellen unschädlich bzw. entfernt sie. Auch ist es in der Lage, entartete Zellen zu erkennen. All dieses erkannte Material wird Antigen (Ag) genannt.

Bei so vielen Angriffen ist verständlich, dass die Abwehrmechanismen in unserem Organismus vielfältig aufgestellt sind. Dabei sind sie eng miteinander verflochten.

Erste Barriere

Als erste Barriere dient eine Reinigungs-Armada. Von unserer Haut mit dem Säureschutzmantel, über Schleimsekret produzierende Schleimhäute bis hin zu Flimmerhärchen zum besseren Abtransport sind viele Fraktionen an vorderster Verteidigungsfront aufgestellt.
Einige dieser Abwehrfunktionen haben bereist aktive Immunfunktionen:

• Äußere Hautzellen produzieren antimikrobielle Substanzen (große Eiweißmoleküle), Talg- und Schweißdrüsen bilden Milch- und Fettsäuren, die Mikroben hemmen. In der Haut befinden sich auch bereits Zellen des Immunsystems (Mastzellen, Lymphyzyten).
• Schleimhäute der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts sowie Urogenitaltrakts: Sie alle enthalten antimikrobielle Substanzen (u.a. Lysozyme, IgA-Antikörper).

Hat es ein Erreger geschafft, diese erste Barriere zu durchbrechen, treten zwei miteinander verflochtene Immunantworten in Aktion, die angeborene sowie die erworbene Abwehr:

Unspezifische (angeborene) Abwehr

Es kann direkt loslegen, da dieses Form der Abwehr ohne früheren Kontakt mit dem Erreger wirksam arbeitet (d. h. kein immunologisches Gedächtnis benötigt). Es erkennt unspezifisch großflächig verteilte Antigen-Moleküle. An der unspezifischen Abwehr sind vorrangig Leukozyten (weiße Blutkörperchen) beteiligt, die sich in viele weitere Blutzellen untergruppieren und im Blut, in Schleimhäuten, Gewebe und Lymphknoten befinden:

• Fresszellen: Bei einer Infektion werden Fresszellen aktiviert, sie erkennen z. B. die Oberflächenproteine der Viren als körperfremd und machen das Virus unschädlich. Es gibt mehrere Arten:
  • Neutrophile Granulozyten: Sie liegen im Blut und Gewebe vor und machen den Großteil der Leukozyten aus. Während einer entzündlichen Reaktion (z. B. durch Infektion) werden sie durch bestimmte Signale und Moleküle der Blutgefäßwand alarmiert. Sie haben gleich drei Waffen:
    Zum einen umschließen sie den Erreger, der dann durch bestimmte Enzyme und Moleküle verdaut wird (Lysozyme, reaktive O2-Verbindungen etc.). Außerdem geben ihre Granula-Vesikel Substanzen in die Umgebung ab und töten dadurch den Eindringling, ohne ihn umarmen zu müssen. Und schließlich können Neutrophile bestimmte Strukturen („Neutrophile Extracellular Traps“) bilden, die die Erreger binden und dadurch unschädlich machen.
  • Monozyten: Sie befinden sich als Vorläuferzellen im Blut. Werden sie durch einen (Makrophagenkolonie-stimulierenden) Faktor aktiviert, werden sie zu Makrophagen:
  • Makrophagen: zerstören Organismen, die in der Zelle vorliegen. Sie bilden Zytokine, also spezielle Eiweiße, die als Botenstoffe die Abwehrreaktion des Körpers steuern. Sie aktivieren auch weitere Immunzellen.
    Einige Zytokine lösen Fieber aus und machen vielen Eindringlingen aufgrund der höheren Körpertemperatur hier bereits den Garaus. Die erhöhte Temperatur beschleunigt Stoffwechselprozesse, Immunzellen können effektiver arbeiten. Andere Zytokine, wie Interferone, mobilisieren neutrophile Granulozyten. Neutrophile Granulozyten nehmen daraufhin zu, binden die Erreger mittels Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche und bauen sie ab.
• Natürliche Killerzellen: Neben Fresszellen rücken Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) auf den Plan. Sie können auf verschiedenen Wegen abnormale Zellen wie Tumor- oder virusinfizierte Zellen mit ihren spezifischen Rezeptoren erkennen und abtöten. Die befallene Zelle wird also zum Selbstmord angeregt.

Spezifische (erworbene) Abwehr

Damit diese Form der Abwehr in Gang kommt, muss das Antigen zuvor worden präsentiert sein. Es braucht also Zeit, um sich nach der ersten Begegnung mit einem Eindringling zu entwickeln.

Hierbei wirken zwei verschiedenen Zellpopulationen mit unterschiedlichen Aufgaben:

• T-Lymphozyten (T-Zellen; T steht für Thymus: nach der Bildung im Knochenmark differnzieren die T-Zellen in der Thymus-Drüse aus, bevor sie im Blut weiter reifen): Sie prüfen die Membranzusammensetzung der Körperzellen auf Veränderungen, töten als T-Killerzellen virenbefallene Zellen ab und bilden T-Gedächtniszellen aus. Außerdem unterstützten sie als T-Helferzellen die weitere Immunzell-Population bei ihrer Reifung: die B-Lymphozyten. Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verflochten.
• B-Lymphozyten (B-Zellen; B steht für bone marrow, ursprünglich für bursa) stellen spezifische Antikörper her. Auch B-Lymphozyten bilden einen Klon aus Gedächtniszellen.

Die Antikörper-vermittelte Immunabwehr (humorale Abwehr)

Diese Art der Abwehr richtet sich gegen Erreger, die frei im Blut oder in der Lymphflüssigkeit vorliegen. Sie ist eine Antikörper-vermittelte Abwehr und wird auf zwei Arten in Gang gesetzt:

Zum einen kann ein Antigen (körperfremdes Molekül) direkt B-Zellen aktivieren. Dadurch werden Antikörper-produzierende Zellen und in der Folge Antikörper gebildet. Die Antikörper binden körperfremde Moleküle oder Zellen und kennzeichnen sie zum Abbau durch Fresszellen.

Häufiger ist der andere Weg: Ein Antigen wird zunächst von einem Makrophagen oder einer B-Zelle aufgenommen und in Bruchstücke zerlegt. Die Bruchstücke werden an Oberflächenproteine gebunden und so dem lymphatischen System präsentiert. Und hier findet die Zusammenarbeit dieser Antigen-präsentierenden Zelle mit T-Zellen statt: T-Zellen mit dem passenden Antigen-Rezeptor für die Oberflächenproteine (sog. T-Zell Rezeptor, in Wechselwirkung mit CD4 und CD8) werden zur Teilung angeregt. Eine der beiden T-Helferzell-Fraktionen (TH2) aktivieren wiederum B-Zellen, die sich teilen und zu Antikörper-bildenden Zellen differenzieren. Die frei zirkulierenden Antikörper binden das Antigen und markieren es für die Zerstörung durch andere Immunzellen. Bei diesen Schritten sind Zytokine (Interferone) beteiligt. Einige der B-Zellen entwickeln sich zu Gedächtniszellen. Ist kein Antigen mehr da, nimmt die Produktion neuer Antikörper ab.

Die zellvermittelte Immunabwehr

Sie richtet sich gegen körpereigene Zellen, in die Erreger eingedrungen sind. Auch wenn sich die Eindringliche verstecken wollen, haben die Wirtszellen einen genialen Mechanismus zum Schneiden der Eindringlinge (durch Enzyme) und Vorzeigen von Bruchstücken entwickelt. Die Bruchstücke werden von bestimmten Zellmembranrezeptoren (CD8-Rezeptoren) nach außen präsentiert. Sogenannte Killer-T-Zellen berühren sie und tasten den gesamten Rezeptor ab und spüren so das gebundene körperfremde Bruchstück auf. Dann machen sie von ihrer Lizenz zum Töten Gebrauch: Sie lösen sie den Zelltod dieser Wirtszelle aus. T-Helferzellen (TH1, mit CD4-Rezeptor) schlagen mit löslichen Botenstoffen (Zytokinen) Alarm, wodurch weitere Immunzellen angelockt werden. Damit das im Rahmen bleibt und es zu keinen überschießende Angriffen auf intakte Körperzellen kommt, wirken hier regulatorische T-Zellen als Entspannungscoach. Diese sind auch wichtig, um Eigenes als eigen und nicht als fremd zu tolerieren.

Zusammen mit der Steuerung der Antikörpern-Antwort ist die zellüläre Immunreaktion ein bedeutsamer Teil im Immunsystem. Es geht also auch bei der Impfstoffwirkung nicht allein um direkte Antikörper-Bildung.

Die Stärke der verschiedenen Reaktionen hängt immer vom stimulierenden Antigen, von der Art der präsentierenden Zelle, und von weiteren, zum Teil noch unbekannten Faktoren ab.

Es wird deutlich: Das Immunsystem ist eng miteinander verknüpft. Für eine erfolgreiche Therapie bzw. Prophylaxe wünscht man sich deshalb das komplette Programm, um den Erregern wie in einer natürlichen Infektion von allen Seiten und mit allen Waffen entgegentreten zu können. Der große Traum aller Impfstoffentwickler.

Neutralisierende Antikörper als Therapie

Antikörper können eine extrem präzise Waffe darstellen, denn diese maßgeschneiderten Peptidmoleküle lagern sich hochspezifisch und gezielt an bestimmten Strukturen auf der Oberfläche von Erreger an. Nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 bildet, wie beschrieben, das Immunsystem verschiedene B-Zelllinien. Sie alle haben sich spezifische Merkmale von Teilen eines viralen Oberflächenproteins „gemerkt“. Die Zelllinien werden zu Antikörperfabriken, sie setzen also massenhaft passende Antikörper für dieses eine Oberflächenmerkmal frei.
Gewinnt man Blutplasma genesener Covid-19-Patienten, kann dies hunderte Antikörper enthalten, die sich jeweils leicht unterscheiden. Im Fokus stehen dabei neutralisierende Antikörper. Zum einen sollen neutralisierende Antikörper gebildet werden, die direkt an ein Viruspartikel binden und verhindern, dass dieses Viruspartikel eine Zelle effektiv infiziert. Dies kann auf verschiedenen Weisen erfolgen: Neutralisierende Antikörper blockieren zum Beispiel die Bindung des Viruspartikels an ein Zelloberflächenprotein (Rezeptor) oder die Fähigkeit des Virus, mit der Zellmembran zu verschmelzen. Auch können sie den Abbau der Viruspartikel fördern. Der Effekt ist immer der gleiche: Das Virus wird daran gehindert, eine Zelle zu befallen.

Und was passiert im Körper bei Infektion mit SARS-CoV-2?

Das immunologische Gemetzel im ersten Stadium wird als Husten, Halsschmerzen, Schnupfen wahrgenommen, meist begleitet von Fieber. Die oberen Atemwege betreffen den Hals und auch die Nase. Ein Studie, publiziert in der Fachzeitschrift „The Cell“, zeigt, dass die Dichte des ACE2-Rezeptors entlang der Strecke von den oberen zu den unteren Atemwegen abnimmt. In der Studie waren in den Zellen der Nasenschleimhaut mehr dieser Andockstellen vorhanden als in den Zellen des Rachens und der Bronchien.

Zunächst wird eine unspezifische Immunantwort in Gang gesetzt und die Expression von Zytokinen erhöht. Gleichzeitig werden Virus-Proteinstücke auf der Zelloberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen den Zellen des spezifischen Immunsystems präsentiert: Es kommt zu einer spezifischen Immunreaktion gegen das Virus, mit Bildung von T-Zellen und Antikörper-produzierenden B-Zellen.

Viren, die im ersten Schritt den Fresszellen entkommen, breiten sich weiter aus und wandern in die unteren Atemwege. Das Immunsystem läuft dann auf Hochtouren:  Manche Enzyme verursachen im Körper steigendes Fieber, andere aber zerstören neben den Viren auch die Zellen der Lunge. In den meisten Fällen kommt unser Immunsystem mit der Infektion klar. Ist das Immunsystem jedoch geschwächt, kann es überreagieren: Es versucht verzweifelt, die infizierten Zellen zu entfernen und greift auch andere Zellen an. Die Lungen sind dann nicht mehr fähig, genug Sauerstoff aufzunehmen, Lungenbläschen sind verdickt und verstopft. In diesem Stadium müssen Ärzte über eine Sonde Sauerstoff zuführen.

Auch wenn Viren definitionsgemäß nur eine Grenze zwischen lebendem Organismus und toter Materie darstellen, versuchen sie geradezu, uns Grenzen aufzuzeigen. Dennoch ist die Forschung rasant: Immunologische Zusammenhänge werden aufgeklärt, Angriffspunkte im Infektionsgeschehen entdeckt, Impfstoffe und Möglichkeiten zu Therapien unter Höchstgeschwindigkeit entwickelt. Es müssen sich ja nicht immer nur Viren weiterentwickeln.

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¹ Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, Science  13 Mar 2020
² Coronaviren: Von Erkältungskrankheiten zu COVID-19, Deutsches Primatenzentrum, Leibniz-Institut

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Möglichkeiten für den weiteren Pandemie-Verlauf werden durchgerechnet. Doch welche Größen dienen dabei als Maßstab?

Zahlen und Begriffe hat die Pandemie einige im Gepäck. Um konkrete Maßnahmen ableiten zu können, ist eine gute Datengrundlage nötig. Wissenschaftler weltweit versuchen, Szenarien zu berechnen. Damit lässt sich modellieren, in welchen Rahmen sich der zukünftige Verlauf bewegen kann: für den akuten Klinikbedarf, für die Politik, Wirtschaft und die gesamte Gesellschaft.

Das Virus ist neu – und ebenso neu sind die Erkenntnisse, die fortlaufend gewonnen werden. Umso erstaunlicher ist, wie schnell Wissenschaftler und beteiligte Personen agieren und neue Errungenschaften zutage bringen. So konnte das Virusgenom in nur drei Tagen sequenziert werden. Die vollständige Entschlüsselung des Genoms dient u. a. als Grundlage für die Entwicklung der Nachweistests sowie der Medikamenten- und Impfstoffentwicklung, an der gleichermaßen mit Hochdruck gearbeitet wird.

Im Folgenden sind Begriffe, Größen für die Datengrundlage und Zusammenhänge stichpunktartig erläutert, ergänzt mit Hinweisen, wo Zahlen differenzierter zu betrachten sind.

Reproduktionszahl R

• Die Basisreproduktionszahl R₀ gibt an, wie viele Menschen ein einzelner Infizierter durchschnittlich ansteckt, solange niemand immun ist und keine Gegenmaßnahmen getroffen werden (wie Impfen, Isolierung etc.). R₀ steht also für eine Bevölkerung, in der keinerlei Immunität gegen die Erkrankung, hier COVID-19, besteht.
• Für das neue Coronavirus SARS-CoV-2 wird eine R₀ von 2–3 angenommen¹, d. h.: jeder Infizierte gibt das Virus durchschnittlich an zwei bis drei andere Menschen weiter. Zum Vergleich: R₀ der saisonalen Grippe beträgt 1,3, R₀ der Masernerkrankung 12 bis 18 (s. Robert-Koch-Institut, RKI).
• R₀ bedeutet zunächst – ohne Intervention – ein exponentielles Wachstum: Jeder Infizierte steckt ca. 2 bis 3 Mitmenschen an, diese stecken wieder 2 bis 3 an usw.
• Würde jeder Infizierter genau eine andere Person anstecken, bliebe die Zahl der Infizierten konstant. Sinkt die Basisreproduktionszahl aufgrund vieler immuner Menschen auf unter 1, kommt die Pandemie zum Stillstand.
• R₀ hängt davon ab, auf wie viele andere Personen ein Infizierter trifft, solange er ansteckend ist. Treffender lässt sich eine Übertragungsrate mit der Secondary Attack Rate (s. u.) beschreiben.
• Die Basisreproduktionszahl kann nie exakt bestimmt werden. Gründe:
  – Da Infizierte das Virus SARS CoV-2 auch ohne Symptome weiterverbreiten können, bleibt die R₀ am Anfang hoch.
  – Im Verlauf der Epidemie nimmt sie ab, weil Schutzmaßnahmen ergriffen werden.
  – Generell ist bei Tröpfcheninfektionen die R₀ in kalten Jahreszeiten etwas höher (für das neue Coronavirus wird dies noch untersucht): Personen halten sich dann vorwiegend in Räumen auf, in denen
  1. ein engerer Kontakt zwischen den Personen besteht und
  2. trockene Heizungsluft herrscht. Die Tröpfchen erfahren dann einen Verdünnungseffekt und Viren können länger als Aerosol im Luftraum schweben bzw. fast schon an einer Stelle bleiben, anstatt abzusinken. Im Freien hingegen gibt es Einflüsse durch Luftfeuchtigkeit, aber auch bei sehr trockenen Bedingungen findet zumindest Zirkulation statt. Auch sind Viren hier physikalischen Faktoren wie UV-Licht ausgesetzt. [Deshalb wird ein Aufenthalt im Freien empfohlen. Sportliche Betätigung kann zudem das eigene Immunsystem stärken. Bei all dem sollten Begrenzung der Personenzahl und Abstandsregeln aktuell weiterhin eingehalten werden. Es gibt verschiedene Aerodynamik-Modelle, wie z. B. der Universität Eindhoven, die Flugbahnen der Tröpfchenwolken z. B. beim Radfahren beschreiben, was jedoch vor allem beim Windschattenfahren relevant ist. Über die Infektionsgefahr durch Bewegung im Freien gibt es jedoch keine klaren Angaben. Nebeneinander oder versetzt hintereinander zu laufen oder Rad zu fahren unter Einhaltung der normalen Abstände sollte jegliche Gefahr aber reduzieren.]
• Alle Maßnahmen, die derzeit getroffen wurden (Hygienemaßnahmen, Kontaktverfolgung, Kontakteinschränkung), dienen dazu, die Reproduktionszahl zu senken. Man spricht dann von effektiver Reproduktionszahl. Je kleiner die Reproduktionszahl, desto flacher die Kurve. Dazu hat die Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie eine Stellungnahme mit Modellierungen zu verschiedenen Szenarien² veröffentlicht. Es ist aber zu beachten, dass selbst bei einer aktuellen Reproduktionszahl von unter 1 (Stand: 19.04.2020) durch Lockerung der Maßnahmen diese wieder steigen wird. Zudem wird befürchtet, dass nicht nur eine größere Angleichung des Infektionsgeschehen innerhalb der Regionen stattfinden wird, sondern auch innerhalb der Altersgruppen. Dadurch könnten auch gerade ältere Menschen verstärkt medizinische Betreuung benötigen.

¹ https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Steckbrief.html#doc13776792bodyText3
² https://www.dgepi.de/de/aktuelles/article/aktualisierte-stellungnahme-der-deutschen-gesellschaft-fuer-epidemiologie-dgepi-zur-verbreitung-des-neuen-coronavirus-sars-cov-2/109

Sekundäre Attack Rate

• Die Attack Rate (AR) beschreibt den Anteil an Personen, die nach einer bestimmten Exposition erkrankt sind.
  Die sekundäre Attack Rate gibt an, auf wie viele Kontaktpersonen ein Infizierter das Virus tatsächlich übertragen hat ¹.
• In einer Studie ² mit den ersten Coronafällen in Deutschland, dem frühen Münchener Ausbruch, wurde festgestellt, dass die größte Übertragung im Haushalt stattfand. Die Autoren der Studie gehen dabei von ca. 10 % aus, bei Arbeits- und Freizeitkontakten läge sie etwas darunter. Im Alltagsgeschehen jedoch ist das Zeitfenster für eine Infektion größer. Denn die Infektion beginnt laut RKI 2–3 Tage vor Auftreten der Symptome und dauert im Durchschnitt 5–6 Tage, in einigen Fällen bis zu 14 Tagen. Da durch das Gesundheitsamt und Isolationsmaßnahmen jedoch eingegriffen wurde, müsste dies in den tatsächlichen Übertragungszahlen berücksichtigt werden. Prof. Drosten der Charité Berlin geht daher von einer etwas höheren Secondary Attack Rate als 10 % aus.
• Die sekundäre Attack Rate kann die Übertragungsrate in der Realität nicht exakt widerspiegeln, solange nicht Kontaktnähe und -dauer in die Modellrechnung mit berücksichtigt werden.

¹ Centers für Desease Control and Prevention: https://www.cdc.gov/csels/dsepd/ss1978/lesson3/section2.html
² The Lancet: Outbreak of COVID-19 in Germany Resulting from a Single Travel-Associated Primary Case

Durchseuchungsrate und Herdenimmunität

• Die Durchseuchungsrate gibt an, wie verbreitet ein Erreger in einer bestimmten Population ist.
• Eine hohe Durchseuchungsrate bewirkt, dass sich das Virus nicht mehr ausbreiten kann. Das Virus findet nicht schnell genug einen neuen Wirt, um sich dort zu vermehren und sich so weiter zu verbreiten. Dies bewirkt – ebenso wie eine flächendeckende Impfung – eine Herdenimmunität.
• Herdenimmunitätsschwelle: Jede Infektionskrankheit hat eine charakteristische Basisreproduktionszahl (s. o.). Anhand dieser lässt sich die Herdenimmunitätsschwelle ermitteln. Wie viele Menschen müssen immun sein, damit eine Herdenimmunität auftritt, die auch Ungeschützte vor der Ansteckung schützt? In die Berechnung¹ fließt mit ein, dass die tatsächliche Infektiosität immer geringer ist, weil in jeder Bevölkerung ein Anteil gegen jede Infektion bereits immun ist. Auf den Seiten des RKI ist das Prinzip Herdenimmunität anschaulich beschrieben.
  Für SARS-CoV-2 hatte man zunächst eine Herdenimmunitätsschwelle von 65–70 %angenommen. Das würde bedeuten: Solange es noch keinen Impfstoff gibt, wäre die Pandemie erst vorüber, wenn sich 65–70 % der Menschen infiziert und erholt hätten und dann immun wären. Aber: Aktuelle Erkenntnisse zeigen, dass die Immunität bei COVID-19 anders verläuft (s.a. Impfung und Immunisierung bei COVID-19, letzter Abschnitt: „Wie sind die Aussichten?“. Eine fixe Angaber zur Herdenimmunität kann demnach nicht mehr mit einer verlässlichen Aussagekraft herangezogen werden.

¹ Gregg N. Milligan, Alan D. T. Barrett: Vaccinology. Wiley, 2015, ISBN 978-1-118-63628-2

Verdopplungsrate (Epidemic Doubling Time)

• Sie ist durch die Zeit definiert, die es dauert, bis jeweils doppelt so viele Menschen infiziert sind.
• Sie ist abhängig von der Zahl der durchgeführten Tests und von der Geschwindigkeit der Meldeverfahren. Zu Letzteren wird die Nutzung einer Tracking-App diskutiert. Die App kann den Verwaltungsapparat unterstützen und so eine Nachverfolgung schneller bewerkstelligen, um der Infektionsausbreitung entgegenzutreten (s. u., Intensivmedizin).
• Auch wenn sich die Verdopplungsrate verlangsamt, kann die Zahl der Krankenhausbetten und Beatmungsgeräte knapp werden. Initiativen und Kooperationen bieten hier wertvolle Unterstützung, wie z. B. hier (Hilfsangebote gelistet nach: Medizintechnik/Beatmungsgeräte, Schutzkleidung, Diagnostik, Telemedizin und Software).

Fallzahlen und Testungen

• Die Fallzahlen lassen sich den Seiten des RKI, weltweit der WHO entnehmen. Damit werden die gemeldeten, positiven Laborergebnisse erfasst.
• Nicht erfasst werden Infizierte mit unentdeckten bis leichten Symptomen. Zudem lässt sich mit den zugrunde gelegten Daten aus PCR-Testungen nur eine akute Infektion (ca. in den ersten 7 Tagen, s. u. „Viruslast und Virusnachweis“) nachweisen.
• Zur Ermittlung der Fallzahlen im Durchschnitt sind Stichproben, wie sie in Island und Österreich durchgeführt wurden, nicht aussagekräftig. Sie können nur einer Momentaufnahme dienen, nicht jedoch einer landesweit repräsentativen Situation, da die Infektion zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht einheitlich verläuft. Auch die „Gangelt“-Studie („Heinsberg“-Studie) durch Befragungen und Antikörpertests stellt nach eigenen Angaben der Bonner Forscher um den Virologen Hendrik Streeck eine hochprävalente Situation dar, da Gangelt aufgrund des akuten Infektionsherds nach Fasching stark betroffen war. Aktuell gibt es nur Befunde mit zufällig verteiltem Infektionsgeschehen, da wir noch am Anfang der Epidemie stehen.
• Die Anzahl der aktuell durchgeführten PCR-Testungen (s. u.), die fortlaufend durch hochtechnologische Apparaturen erhöht wird, sind im aktuellen Lagebericht des Robert Koch-Instituts und im Epidemiologischen Bulletin veröffentlicht. Dort finden sich auch Angaben zu Lieferschwierigkeiten von europaweit geforderten PCR-Reagenzien, was eine schnelle, groß angelegte Testung einschränkt.
• Für die Ermittlung eines Ausgangszustands, Überblick über das Infektionsgeschehen und zur Steuerung des Personals im Krankenhaus sowie auch des öffentlichen Lebens muss eine breit verteilte und großflächige Bevölkerung sowie die Geschwindigkeit der Infektionen erfasst werden. Hier werden teilweise Antikörper-Testungen (s. u.) eingeführt werden, selbst wenn der Anteil an Antikörper-Positiven in der Bevölkerung aktuell noch gering ist. Das RKI hatte großflächige Antikörper-Testungen angekündigt (RKI-Pressemitteilung). Mittlerweile hat man aber die Erkenntnis, dass vor allem bei Personen mit nur wenigen oder gar keinen Symptomen schon bald nach einer Infektion keine Antikörper im Blut mehr nachweisbar sind. Bluttests der ersten Corona-Patienten in München Ende Januar weisen bei vier der neun Patienten eine inzwischen sinkende Zahl an neutralisierenden Antikörper nach. Auch in China hat man bereits solche Beobachtungen machen können (Nature 18. Juni 2020, doi.org/10.1038/s41591-020-0965-6).Nach Ansicht vieler Virologen ließe sich damit nicht aber zwingend Rückschlüsse ziehen, dass keine Immunität mehr vorläge – vielmehr könne der Schutz weniger stabil und von kürzerer Dauer sein. Wie hoch der Antikörperspiegel und die Neutralisationsaktivität für einen sicheren Schutz muss, um einen ausreichenden Schutz vor der Erkrankung zu gewährleisten, ist noch nicht bekannt.
• Zukünftig weitere wichtige Daten sind die Ermittlung der Fälle pro verfügbaren Krankenhaus- und Intensivbetten, um schneller Voraussagen treffen und planen zu können. Auch die Erfassung des Krankheitsverlaufs der positiv Getesteten sowie die Rate der Infizierten, die ärztliche Hilfe benötigen, müssten für weitere Prognosen erfasst werden.

Todesfälle und Letalität

Aktuelle Angaben zu Todesfällen lassen sich – wie die Anzahl Infizierter (s. Fallzahlen) – den RKI– und WHO-Seiten entnehmen. Zu unterscheiden sind.

• Fallsterblichkeit Fall-Verstorbenen-Anteil (Case Fatality Rate, CFR): beschreibt die Zahl der gemeldeten verstorbenen Fälle bezogen auf die Zahl der gemeldeten Fälle.
• Mortalität beschreibt die Todesfälle in Bezug auf die gesamte Bevölkerung bzw. eine betrachtete Bevölkerungsgruppe.
• Letalität beschreibt die Anzahl der verstorbenen Fälle als Anteil der Zahl der (tatsächlich) erkrankten Fälle ¹. Dazu liegen keine verlässlichen Daten vor. Gründe:
  – Dunkelziffer nicht berücksichtigt. Statt Todesrate ist die „Infection Fatality Rate“, die Infektionssterblichkeit, die bessere Kennzahl, also der Anteil an Todesfällen aller Infizierten – auch von solchen, die gar keine oder nur wenige Symptome haben. Die Infektionssterblichkeit wird derzeit weiterhin auf ca. 0,7 % geschätzt.
  – Vor allem zu Beginn der Pandemie waren wenig Tests verfügbar (angegebene Infektionsrate zu niedrig und dementsprechend unklares Verhältnis Todes-zu Infektionsrate).
  – Anfangs waren die Krankenhäuser nicht auf die Epidemie vorbereitet.
  – Eine Person, die mit einer Corona-Infektion stirbt, wird statistisch als eine an Corona gestorbene Person gezählt. Die Todesursache könnte in einigen Fällen jedoch eine andere sein. Die Situation bleibt jedoch gleich: Auch für Risikopatienten muss eine medizinische Versorgung sichergestellt sein.

Inkubationszeit und Dauer der Infektiosität

• Die Inkubationszeit, also die Zeit von der Ansteckung bis zum Beginn der Erkrankung, liegt durchschnittlich bei 5–6 Tagen, max. 14 Tagen.
• Die Infektion beginnt ca. 1–2 Tage vor Auftreten der Symptome. Deshalb kann das Tragen von selbstgemachten Masken ein möglicher Schutz für andere sein. Inzwischen haben alle Bundesländer die Maskenpflicht bei engen Kontakten, wie in öffentlichen Verkehrsmitteln und beim Einkaufen, eingeführt.
• Die Infektiösität ist am Tag vor Symptombeginn am größten¹.
• Das Ende der infektiösen Periode ist laut RKI aktuell noch nicht klar definiert. In einer Studie konnten vermehrungsfähige Viren aus Rachen-Proben bis zum vierten, und aus abgehusteten Proben aus der Lunge bis zum achten Tag nach Symptombeginn nachgewiesen werden.

¹ Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19, Nature Medicine, published 14.04.2020

Viruslast und Virusnachweis

PCR-Testung

Eine hohe Viruslast befindet in der 1. Woche (manchmal bis ca. 14 Tage) im Rachen und kann in dieser Zeit mit Rachen-Proben durch die PCR-Methode äußerst zuverlässig nachgewiesen werden. Mit der PCR wird hochspezifisch und sensitiv genetisches Material des Virus nachgewiesen ¹.

Antigen-Tests

Auch aktuell entwickelte Antigen-Tests weisen Virus-Material nach und könnten daher ebenfalls in der Anfangsphase zukünftig dem Nachweis dienen.

Antikörper-Tests

Ab ca. 7 Tagen findet laut RKI eine Verlagerung der Viren in die Lunge statt. Im Sputum, also durch Abhusten erhaltenem Schleim, lässt sich mit der PCR das Virus nachweisen, im Rachenabstrich dagegen kaum. Hier bietet sich der ELISA-Antikörpertest

• Die Immunfluoreszenz-Methode weist in einer Farbreaktion Antikörper gegen das Nukleokapsid-Protein, dem Hauptbauprotein des Virus, nach.
• Da Antikörper erst ab der 2. Woche gebildet werden, bedeutet ein negatives Ergebnis nicht, dass man nicht infiziert ist.
• Der Test kann eingesetzt werden, um zu prüfen, ob eine Immunität besteht. Das aufwendige Zellkulturverfahren wird gegenwärtig immer weiter optimiert. In Kürze sollen in sehr vielen Labors hochautomatisierte und validierte Tests zur Verfügung stehen.
• Problem: Zum einen ist die Verfügbarkeit validierter Immunfluoreszenz-Tests derzeit noch begrenzt. Zum anderen ist eine Kreuzreaktion mit anderen Coronaviren nicht ausgeschlossen: Hat man gerade eine Infektion mit einem der Erkältungs-Coronaviren hinter sich, können einige Wochen danach noch IgM-Antikörper aus dieser Infektion im Test gegen das neue Corona-Virus nachweisbar sein (falsch Positive). Es gibt aber weitere, ergänzende Zellkulturverfahren, wie z. B. Neutralisationstests, die die Funktion nachweisen: Befällt in Zellkultur das Virus die Serumzellen noch? Ist das nicht der Fall, hat der Patient Antikörper gebildet. Für solche aufwendigen Tests ist die jeweilige Notwendigkeit abzuklären (z. B. Priorität für klinisches Personal).
• Das RKI erachtet eine breite Testung auf SARS-CoV-2 durch spezifische Antikörper wichtig für epidemiologische Fragestellungen, um den Stand der Immunisierung in der Bevölkerung abzuschätzen. Zwar lässt sich damit noch keine flächendeckende Aussage zum Infektionsgeschehen treffen, dafür aber zu Ergebnissen wie z. B. zur Serokonversionsrate in der Bevölkerung. Gemeint ist damit der Antikörperwechsel von unspezifischen IgM- zu spezifischen IgG-Antikörpern ², die eine Immunität vermitteln.
• Auch wenn von einigen bereits verfügbaren Schnelltests momentan noch abgeraten wird (s. a. RKI), da sie noch nicht komplett validiert sind und evt. falsch negative, andererseits stark kreuzreagieren und falsch positive Ergebnisse liefern können, werden solche Schnelltests weiter geprüft und validiert. Für die künftige IVD-Verordnung bereitet sich das Paul-Ehrlich-Institut als eines der möglichen EU-Referenzlabore vor ³.
• Da sich in einigen PCR-Proben Virusmaterial auch im Darm nachweisen ließ (bisher ohne nachgewiesene Infektiösität, s. RKI), wäre generell auch Stuhl-Testung möglich. Allerdings ist hier ein komplett anderes Testverfahren vonnöten, das zudem noch validiert werden müsste.

Weitere und aktuelle Informationen zur Immunität, Immunisierung und Impfung sowie Aussichten:

Impfung und Immunisierung bei COVID-19

Coronaviren enttarnt – die Rolle des Immunsystems

¹ Akkreditierte Labore in der Medizin (ALM e.V.) und Berufsverband der Ärzte für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie (BÄMI e.V.), Pressemitteilung
² Xiao DAT et al. Profile of specific antibodies to SARS-CoV-2: the first report
³ Paul-Ehrlich-Institut, newsroom https://www.pei.de/DE/newsroom/hp-meldungen/2020/200323-covid-19-nat-tests.html 

Intensivmedizin: Modellrechnungen

Es gibt einen Aspekt, der oft nicht wahrgenommen wird: Bei einem großen Teil der COVID-19-Betroffenen handelt es sich um ältere vielfach erkrankte Menschen. Dabei ist ein großer Anteil der Erkrankten schwerstpflegebedürftig oder wurde bislang palliativmedizinisch versorgt. Wird nun eine Corona-Infektion diagnostiziert, wird aus dem Patienten ein Intensivpatient. Auch hier müssen Ausstattung und Personal vorbereitet sein. Zum anderen müssen auch ethische Fragen in der Palliativmedizin geklärt werden.

Ob nun Palliativpatient, ältere Menschen oder Risikopatienten jeglichen Alters: Wie stark müssten wir die Reproduktionszahl senken, damit die Kurve hinreichend flach wird, d. h. unser Gesundheitssystem mit der Erkrankung gut fertigwerden kann? Hier stellt sich die Frage nach verfügbaren Kapazitäten (Personal, Schutzkleidung, Intensivbetten, Beatmungsgeräte) unseres deutschen Gesundheitssystems. Dazu hat die Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie verschiedene Szenarien anhand des Faktors Anzahl Intensivbetten (derzeit rund 30.000, die jedoch mit weiteren Intensivpatienten geteilt werden müssen) errechnet. Geschätzt werden 2–6 % Intensivbehandlung und 10–20 Tage Liegedauer der Patienten. Selbst im besten Fall – 2 % Intensivbehandlung, 10 Tage Liegedauer und einer Reproduktionszahl von 1,5 – würde man sich zwar der 30.000-Betten-Kurve etwas annähern, in Peak-Zeiten sie aber noch immer übersteigen.

Anhand dieser Modellstudien wurde errechnet, dass sich die Reproduktionszahl auf 1,1 senken müsste, um eine Überbelastung der Intensivstationen zu vermeiden. Das dafür nötige Durchhalten der aktuellen Kontaktverbots-Maßnahmen über 1,5 Jahre ist mental, gesellschaftlich und wirtschaftlich nicht tragbar. Deshalb verfolgt man aktuell die Möglichkeit etwas lockereren Maßnahmen mit der Konsequenz, dass sich die Bevölkerung wieder stärker infiziert und die Reproduktionsziffer wieder stärker steigt.

Ziel dabei ist weiterhin die Isolation von Kranken und die Nachverfolgung der Kontakte, um Infektionsketten zu brechen. Dennoch müssen die Fallzahlen so klein sein, dass unsere Gesundheitsämter wieder dazu in der Lage sind, alle Fälle zu verfolgen. Dazu muss die Datengrundlage fortlaufend verbessert werden. Eine Tracking-App kann hier unterstützen. Zusammen mit Schutzmaßnahmen wie Einhaltung von Hygieneregeln, Tragen von Masken in der Öffentlichkeit (öffentliche Verkehrsmittel, Einkaufen) sowie breit angelegter Antikörper-Testung könnten diese Gegenmaßnahmen nachkorrigieren, ohne dass die Übertragungsrate wieder explodiert und die Krankenversorgung einen Kollaps erfährt. Dieses Nachkorrigieren könnte nach Einschätzung vieler Wissenschaftler ein Weg aus dem Corona-Shutdown oder eines ON-Off-Mechanismus sein. Aber auch damit würde eine Herdenimmunität noch lange nicht erreicht. Diese lässt sich dann erst durch eine Impfung erzielen.

Offene Aspekte – es gibt auch hoffnungsvolle

Doch bis es soweit ist, gibt es noch einige Aspekte, die positiven Einfluss haben könnten, wenngleich sie derzeit spekulativ sind. So sind zum einen weitere Fortschritte in der Medikamentenentwicklung zu erwarten, sodass man z. B. Risikopatienten frühzeitig medikamentös behandeln könnte.

Darüber hinaus weiß man noch zu wenig über die Infektiösität von Kindern. Erfahrungen aus Infektionsgeschehen mit anderen Coronaviren haben gezeigt, dass Kinder vergleichsweise wenig infiziert werden. Für diese Infektion mit dem neuen Coronavirus müsste man prüfen, ob Kinder nur ohne Symptome oder auf irgendeine bestimmte Art resistent sind und somit die Herdenimmunitätsschwelle herabsetzen würden.

Zur Übertragungsrate: Die Charité in Berlin hat am 30. April eine erste Studie dazu vorgenommen. Auch wenn es noch weiterer Studien bedarf, geben diese Ergebnisse – wie auch die frühe Studie aus China¹ –erste Hinweise, dass Kinder das Virus genauso übertragen wie Erwachsene. Jedoch kann die Empfänglichkeit eine andere sein.

Die Empfänglichkeit wurde in einer weiteren Studie aus Shanghai² analysiert. Grob vereinfacht hat sie ergeben, dass ein Kind (0 bis ca. 14 Jahre) etwa ein Drittel so hohes Risiko hat, das Virus zu empfangen wie ein Erwachsener. Zudem ermittelte die Studie, dass ein Ruheständler ein anderthalbmal so hohes Risiko hat wie ein Erwachsener.

Möglicherweise gibt es noch eine weitere unbekannte Immunität: Die Studie aus China beschreibt, dass innerhalb eines Haushalts nur rund 15 % Übertragung stattfindet. Hygiene- und Abstandsregeln können in einem Haushalt nur bedingt Einfluss haben. Es muss noch erforscht werden, ob und auf welcher Basis eine gewisse Immunität, eine Grundimmunität, vorliegen könnte, etwa durch frühere Infektionen mit Erkältungs-Coronaviren. Möglicherweise hat auch die Saisonalität einen Einfluss (s.o. Reproduktionszahl), auch wenn Epidemiologen hier eher einen eher geringen vermuten.

Aktuelle Informationen zur Immunität, Immunisierung und Impfung:

Impfung und Immunisierung bei COVID-19

Coronaviren enttarnt – die Rolle des Immunsystems

¹ Impact of contact tracing on SARS-CoV-2 transmission, The Lancet, April 27th
² Changes in contact patterns shape the dynamics of the COVID-19 outbreak in China, Science, April 29th

Unverkennbar ist: So plötzlich das neue Virus aufgetreten ist, so rasant laufen auch Forschungen und Studien. Es geht um den Schutz von Menschen und darum und dabei den wirtschaftlichen Schaden gering zu halten. Wichtig dabei ist, dass Daten umfassend erhoben und richtig interpretiert werden. Schließlich dienen sie als Stellschrauben für weitere Maßnahmen. Dennoch ist klar: Erst durch Impfung lässt sich die Situation in den Griff bekommen. Unterstützung für Wissenschaft und Forschung ist essenziell. Sei es durch Förderung auf politischer und wirtschaftlicher Ebene als auch auf gesellschaftlicher, bei der Akzeptanz, Bildung von Initiativen oder einfach nur Geduld gefragt sind. Das gilt sowohl für diese Epidemie als auch für jede weitere.

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Die Entwicklung von Coronavirus-Impfstoffen und Medikamente läuft auf Hochtouren. Derzeit zeichnen Modellierungsstudien verschiedene Szenarien zur Eindämmung des Coronavirus auf, wie etwa die vielbeachtete Studie des Imperial College London. Dabei kommen alle auf den gleichen Nenner: Durch Ergreifen von Maßnahmen wird wertvolle Zeit gewonnen, um das Gesundheitssystem nicht zu überlasten und um Coronavirus-Impfstoffe und Medikamente auf den Weg zu bringen.

Die Forschung und Entwicklung an Impfstoffkonzepten ist im vollen Gange. Sie liefert vielversprechende Ansätze und Konzepte, die sich teilweise bereits in klinischen Studien befinden. Aktuell gibt es ehr als 90 Impfstoff-Projekte von Einzelunternehmen sowie als Kooperationen, einige davon werden von CEPI, der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, finanziell unterstützt. Die Initiative vernetzt Stiftungen (wie etwa die Bill & Melinda Gates Foundation), Forschungseinrichtungen und Pharma-Unternehmen. Ziel dabei ist, auf Epidemien besser vorbereitet zu sein und auch Impfstoffe gegen besonders gefährliche Krankheitserreger zu entwickeln. Wie z. B. aktuell Coronavirus-Impfstoffe.

Auf herkömmlichen Impfverfahren aufbauen

Mit herkömmlichen Impfverfahren hat man bereits viel Erfahrung gewinnen können und deshalb werden derzeit Ansätze geprüft, die schnell darauf aufbauen können. Bei der passiven Immunisierung handelt es sich um Verfahren mit Antikörpern gegen das Virus sowie Impfung mit Oberflächenstrukturen von Viren. Coronavirus-Impfstoffe können darauf aufbauen.

Genbasierte Impfverfahren als neuer Ansatz

Zusätzlich zu diesen Ansätzen verdienen auch die neuen genbasierten Impfverfahren eine Beachtung. Der Vorteil: Es kann damit eine größere Menge von Impfstoff in kurzer Zeit hergestellt werden, da der Impfstoff relativ einfach aufgebaut und leicht herzustellen ist. Neben einigen anderen Unternehmen rücken hier vor allem die kollaborierenden Unternehmen BioNTech (Mainz) mit Pfitzer sowie das Tübingen Unternehmen CureVac ins Blickfeld. Beiden Unternehmen hat das Paul-Ehrlich-Institut die Genehmigung zum Start der klinischen Phase erteilt. Ihr Konzept ist die Nutzung von mRNA als therapeutisches Molekül: Der Impfstoff enthält nicht Bestandteile des Virus direkt, sondern – anhand der sequenzierten Daten zum Erbgut von SARS-CoV-2 – nur die Bauanleitung dafür, in Form einer messenger-RNA. Diese mRNA wird von den Zellen aufgenommen und in den Ribosomen, der Proteinmaschinerie der Zelle, „ausgelesen“. Das daraufhin produzierte virale Protein wird von dem Immunsystem erkannt und bildet gegen dieses Antigen Antikörper. Dieser Impfstoff liesse sich leicht in großen Mengen produzieren und könnte demnach der optimale Pandemie-geeignete Impfstoff sein. Das Verfahren dieser aussichtsreichen Methode ist im Artikel über CureVac genauer beschrieben.

Die Crux: Bisher ist noch kein genetischer Impfstoff zugelassen, allerdings hat beispielsweise CureVac bereits lange Erfahrung und große Datenmengen zu anderen Ansätzen, wie z. B. zum mRNA-basierten Tollwut-Vakzin, das sich ebenfalls bereits in klinischen Studien befindet. Zudem gibt es seit Kurzem auch erste mRNA-basierte therapeutische Medikamente gegen seltene Krankheiten, erste Erfahrung mit dieser Molekül-Klasse sind bereits vorhanden.

Coronavirus-Impfstoffe mit Booster-Effekt

Auch Adjuvanzien, also Wirkverstärker in Impfstoffen, wie sie etwa das Unternehmen GSK beisteuern, haben eine große Bedeutung bei der Impfstoffentwicklung. Im Nationalen Pandemieplan des Robert-Koch-Instituts ist dies im Fall der Influenza-Impfstoffe beschrieben. Neuartige Adjuvanzien könnten dabei zu einer deutlichen Verstärkung der Antikörperantwort nach der Impfung führen. Durch diesen Booster-Effekt lässt sich die pro Impfdosis erforderliche Menge an Antigen reduzieren. Gerade im Pandemiefall ist eine hohe Zahl an schnell verfügbaren Impfdosen extrem wichtig.

Welche medikamentösen Ansätze gibt es?

Derzeit werden viele Medikamente gegen das neue Corona-Virus erprobt, wie etwa das gegen Ebola entwickelte Virostatikum Remdesivir, das aktuell in Deutschland getestet wird. Auch laufen bereits Studien mit Freiwilligen zu monoklonalen Antikörpern, die ursprünglich Behandlung des MERS-Coronavirus entwickelt wurden, sowie Testungen zu Antikörpern, die gegen das 2003 kursierende SARS-Virus eingesetzt wurden.

Wie ist das mit der Zulassung?

Klar ist: Der Fokus richtet sich hauptsächlich auf Impfstoffe. Entsprechend stellt sich vielerorts die Frage nach einer verkürzten Zulassung. Das Robert-Koch-Institut beschreibt im Nationalen Pandemieplan (Teil II; seit 05.03.2020 auch eine allg. Ergänzung zu COVID-19), wie z. B. die Influenza-Impfung bewerkstelligt wird. Da sich die Antigene in diesem Fall kontinuierlich ändern, wird der Influenza-Impfstoff jedes Jahr datengestützt in leicht veränderter Form auf den Markt gebracht. Für die saisonale Grippe liegte bereits eine jahrzehntelange Erfahrung in der Anwendung in der Bevölkerung mit umfangreicher Wirk- und Sicherheitsdatenbasis vor. Dies ermöglicht eine gewisse Flexibilität und ein beschleunigtes Zulassungsverfahren.

Man würde sich nun auch eine solche Flexibilität bzw. Abkürzung in der Zulassung eines neu entwickelten Impfstoffs gegen COVID wünschen. Im Falle der akuten Corona-Virusinfektion müssten die Zulassungsvorgänge im Vergleich zur Influenza dann noch stärker beschleunigt werden. Das bedeutet, der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit müsste mit weniger Studiendaten erfolgen als normalerweise üblich.

Einige Wissenschaftler stellen bereits Überlegungen an, wie Erfahrungen genutzt und Verfahren für Coronavirus-Impfstoffe angepasst werden könnten. So könnte beispielsweise ein weit entwickelter, bereits klinisch getesteter Impfstoff, wie etwa der gegen das SARS-Virus von 2003, ein guter Ausgangspunkt für die Entwicklung eines COVID-Impfstoffs sein. In diesem Fall könnte man sich die Ähnlichkeit beider Viren zunutze machen. Man könnte auch überlegen, regulatorische Prozesse zu beschleunigen und z. B. den Zugang zu einem neuen Impfstoff für eine Spezialgruppe in der Bevölkerung als Ausnahmesituation zu ermöglichen. Fundamental für eine gezieltes Voranbringen von Innovationen sind eine gute Wissenschaftsvernetzung und ein valider Datenaustausch.

Bei all dem geht es immer um die übergeordnete Nutzen-Risiko-Abwägung. Hier liegt es an der Zulassungsbehörde zu entscheiden, ob dies beim Coronavirus mit der aktuellen Sterblichkeitsrate zu einer Ausnahmeregelung führen kann. Dadurch ergeben sich viele Fragen, sowohl für die Europäische Arzneimittelagentur (EMA), die über die Zulassung entscheidet, sowie Haftungsfragen.

Es gibt viele Ansätze, um die aktuelle Pandemie einzudämmen Diese zu forcieren und zielgerecht zu steuern, ist die große Herausforderung dieser Tage.

Weiterführende Informationen:

Impfung und Immunisierung bei COVID-19

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